專利名稱：作為鉀離子通道抑制劑的喹唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用作鉀通道功能抑制劑(尤其為電壓門控K+通道的KvI亞家族的抑制劑，更尤其為KvL 5 (其與超速激活延遲整流K+電流Ito有關(guān))和/或KvL 3通道和/或KvL I通道的抑制劑)的喹唑啉及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供使用所述化合物治療及預(yù)防心律不齊(arrhythmia)、IKur相關(guān)病癥(IKui~associated disorder)及其它由離子通道功能介導(dǎo)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
超速激活延遲整流K+電流(IkJ被認(rèn)為是代表稱作KvL 5的經(jīng)克隆的鉀通道的天然對應(yīng)物，且其雖然存在于人類心房中，但似乎不存在于人類心室中。此外，由于Ito的快速激活和受限緩慢失活，所以認(rèn)為其明顯有助于人類心房的復(fù)極化。因此，Ito的特異性阻斷劑(即阻斷KvL 5的化合物)通過以下方式克服其它化合物的缺點(diǎn)，所述方式為通過延緩人類心房復(fù)極化來延長不應(yīng)期而不造成心室復(fù)極化延遲(去極化后導(dǎo)致心律不齊)和不造成在用當(dāng)前III類抗心律不齊藥治療期間所觀察到的獲得性長QT綜合征。(III類抗心律不齊藥為引起動作電位持續(xù)時間選擇性延長而無顯著心臟抑制的藥物。)免疫調(diào)節(jié)異常經(jīng)證明存在于多種自體免疫疾病及慢性炎癥性疾病中，包括全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(chronicrheumatoid arthritis)、I 型及 II 型糖尿病(type I he II diabetes mellitus)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)、葡萄膜炎(uveitis)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)及其它病癥,諸如克羅恩氏病(Crohn' sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)、大皰性天皰瘡(bullous pemphigoid)、肉樣瘤病(sarcoidosis)、牛皮癖(psoriasis)、魚鱗病(ichthyosis)、格雷夫斯眼病(Gravesophthalmopathy)及哮喘(asthma)。盡管這些病癥各自的潛在發(fā)病機(jī)制不同，但它們具有共同出現(xiàn)多種自體抗體及自反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。所述自反應(yīng)性可部分歸因于正常免疫系統(tǒng)賴以運(yùn)作的穩(wěn)態(tài)控制的喪失。同樣，在骨髓移植或器官移植后，淋巴細(xì)胞識別外來組織抗原且開始產(chǎn)生免疫介質(zhì)，導(dǎo)致移植物排斥或移植物抗宿主排斥反應(yīng)。自體免疫或排斥反應(yīng)過程的一種最終結(jié)果為由炎癥細(xì)胞及它們釋放的介質(zhì)所導(dǎo) 致的組織破壞?？寡姿幬镏T如NSAID主要通過阻斷所述介質(zhì)的作用或分泌來發(fā)揮作用，但不改變所述疾病的免疫學(xué)基礎(chǔ)。另一方面，細(xì)胞毒素劑諸如環(huán)磷酰胺以非特異性方式發(fā)揮作用，其中正常及自體免疫反應(yīng)都被阻斷。實際上，經(jīng)所述非特異性免疫抑制劑治療的患者有可能與死于其自體免疫疾病一樣死于感染。美國食品和藥物管理局(FDA)在1983年批準(zhǔn)的環(huán)孢霉素A (Cyclosporin A)目前為用于預(yù)防移植器官排斥反應(yīng)的主導(dǎo)藥物。1993年，F(xiàn)K-506(PR0GRAF )由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防肝移植物排斥。環(huán)孢霉素A及FK-506通過抑制身體免疫系統(tǒng)動員其巨大的天然保護(hù)劑儲存庫來排斥移植物的外來蛋白而發(fā)揮作用。1994年，環(huán)孢霉素A由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重牛皮癬且已由歐洲管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎。盡管這些藥物有效對抗移植物排斥，但環(huán)孢霉素A及FK-506已知引起若干不良副作用，包括腎毒性、神經(jīng)毒性及胃腸不適。因此，仍有待研發(fā)無所述副作用的選擇性免疫抑制劑。本申請所述的鉀通道抑制劑有望解決此問題，因為例如KvL 3抑制劑具有免疫抑制性。參見 Wulff 等人，“Potassium channels as therapeutic targets for autoimmunedisorders，，，Curr. Opin. Drug Discov. Devel. , 6 (5) :640-647(2003 年 9 月)；Shah 等人，“Immunosuppressive effects of a KvL 3 inhibitor，，，Cell Immunol.，221 (2)100-106 (2003 年 2 月)；Hanson 等人，“UK-78，282，a novel piperidine compound thatpotently blocks the KvL 3 voltage-gated potassium channel and inhibits human Tcell activation，” Br. J. Pharmacol.，126 (8) : 1707-1716 (1999 年 4 月) KvL 5及其它KvL x通道的抑制劑剌激胃腸蠕動。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物適用于治療動力障礙(motility disorder)，諸如反流性食管炎。參見Frey等人，“Blockingof cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smoothmuscles by phencyclidine,Neurogastroenterol. Motil. , 12 (6) :509-516 (2000 年 12月)；Hatton 等人，“Functional and molecular expression of a voltage-dependentK (+) channel (Kvl. I) in interstitial cells of Cajal, J. Physiol. , 533 (Pt 2)315-327 (2001 年 6 月 I 日)；Vianna-Jorge 等人，“Shaker-type KvI channel blockersincrease the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulatingacetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system, Br.J. Pharmacol.，138 (I) :57-62(2003 年 I 月)；Koh 等人，“Contribution of delayedrectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonicsmooth muscle，”J. Physiol.，515 (Pt. 2) :475-487 (1999 年 3 月 I 日)。KvL 5抑制劑使肺動脈平滑肌松馳。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物適用于治療高血 壓且另外改善血管健康。參見Davies等人，“Kv channel subunit expression in ratpulmonary arteries，，，Lung，179 (3) : 147-161 (2001)，Epub. 2002 年 2 月 4 日；Pozeg 等人，“In vivo gene transfer of the 02-sensitive potassium channel KvL 5 reducespulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction inchronically hypoxic rats，，，Circulation，107 (15) :2037-2044 (2003 年 4 月 22 日)，Epub. 2003 年 4 月 14 日。KvL 3抑制劑增強(qiáng)胰島素敏感性。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物適用于治療糖尿病。參見 Xu 等人，“The voltage-gated potassium channel KvL 3 regulates peripheralinsulin sensitivity, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 101 (9) :3112-3117 (2004 年 3月 2 日)，Epub. 2004 年 2 月 23 日；MacDonald 等人，“Members of the KvI and Kv2voltage-dependent K (+)channel families regulate insulin secretion，，，Mol.Endocrinol.，15 (8) :1423-1435(2001 年 8 月)；MacDonald 等人，“Voltage-dependentK(+)channels in pancreatic beta cells :role，regulation and potential astherapeutic targets，，，Diabetologia，46 (8) : 1046-1062 (2003 年 8 月)，Epub. 2003 年 6月27日。一般認(rèn)為，刺激KvL I會通過使神經(jīng)元超極化來降低癲癇發(fā)作活性。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物適用于治療癲癇發(fā)作，包括與癲癇癥(epilepsy)及其它神經(jīng)疾病相關(guān)的癲癇發(fā)作。參見Rho等人，“Developmental seizure susceptibility of kvl. I potassiumchannel knockout mice，，，Dev. Neurosci.，21 (3-5) :320-327 (1999 年 11 月)；Coleman等人，“Subunit composition of KvI channels in human CNS，，，J. Neurochem.，73 (2)849-858 (1999 年 8 月)；Lopantsev 等人，“Hyperexcitability of CA3 pyramidalcells in mice lacking the potassium channel subunit KvL I,Epilepsia,44(12)1506-1512(2003 年 12 月)；Wickenden，“Potassium channels as anti-epileptic drugtargets，，，Neuropharmacology，43 (7) : 1055-1060 (2002 年 12 月)。抑制KvL x通道可改善動物模型的認(rèn)知力。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物適用于改善認(rèn) 知力和 / 或治療認(rèn)知障礙。參見 Cochran 等人，“Regionally selective alterations inlocal cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin,a blocker of central voltage-activated K+_channels，，，Eur. J. Neurosci.，14 (9) :1455-1463 (2001 年 11 月)；Kourrich等人，“Kaliotoxin，a KvL I and KvL 3 channel blocker, improves associativelearning in rats, ” Behav. Brain Res.，120 (I) :35-46 (2001 年 4 月 8 日)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供非環(huán)化合物(acyclic compound)及相關(guān)化合物，其具有式I的一般結(jié)
構(gòu)
權(quán)利要求
1.式I化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中 X 為 H、-0H、F、Cl、Br、I、C1^10 烷基、C1,烷氧基、鹵代 C1^ 烷基、C2_12 烯基、C2_12 炔基、C3_1Q環(huán)烷基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、-CN'-NOy-SC^NRnR^-CONRnRm-NRiAONR11R12、-NCOR11, -CO2R11 或-NR11R12 ；Y 為 H、F、Cl、Br、I、CVltl 燒基、Cho 燒氧基、齒代 C^10 燒基、C2_12 稀基、C2_12 塊基、C3_1(l 環(huán)烷基、4 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、-Cl-NOy-SO2NR11R1P-CONR11R1P-NR11CONR11R12、-NCOR1 -CO2R11 或-NR11R12 ； Z為H、Cl、Br、I、C^10燒基、Cpltl燒氧基、齒代CVltl燒基、C2_12稀基、C2_12塊基、C3_1(l環(huán)燒基、6 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、-Noy-SO2NR11RlP-NCORlP-NR11SO2NR11RlP-OCONR11R12 或-NR11R12 ； A 為-(CH2) ffl-R2、-CH (R25) (R26)或-CH (R26) -CO2-R2a ； m為0至4 ; n為I至4 ; R1 為-0H、F、Cl、Br、I、C1^10 烷基、鹵代 C1,烷基、C2_12 烯基、C3_1(l 環(huán)烷基、-CN、-(CH2)n-S02NRnR12或-(CH2)n-NR11SO2R12，其中所述烯基和環(huán)烷基可任選取代有一個或多個R13 ;或
3.權(quán)利要求I的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中 X 為 H、-0H、F、Cl、Br、I、C1^10 烷基、C1,烷氧基、鹵代 C1^ 烷基、C2_12 烯基、C2_12 炔基、C3-10環(huán)燒基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、-CN> -NO2> -CO2R11或-NR11R12 ； Y為 H、F、Cl、Br、I、CVltl 燒基、Cho 燒氧基、齒代 C^10 燒基、C2_12 稀基、C2_12 塊基、C3_1(l 環(huán)燒基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、-CN> -NO2> -CO2R11或-NR11R12 ； Z為H、Cl、Br、I、C^10燒基、Cpltl燒氧基、齒代CVltl燒基、C2_12稀基、C2_12塊基、C3_1(l環(huán)燒基、6元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、-NO2或-NR11R12 ；A 為-(CH丄-R2 或-CH(R25) (R26)；m為0至4 ;n為I至4 ; R1 為 F、Cl、Br、I、Chq 烷基、鹵代 C1,烷基、C2_12 烯基、C3_1(l 環(huán)烷基、-(CH2)n-SO2NR11R12或-(CH2)n-NR11SO2R12，其中所述烯基和環(huán)烷基可任選取代有一個或多個R13 ;或
4.權(quán)利要求I的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中 X為H'FXUBinIXh。烷氧基、鹵代C1,烷基、4元至12元雜環(huán)基、-CO2R11或-NR11R12 ； Y為H'FXUBinIXh。烷氧基、鹵代C1,烷基、4元至12元雜環(huán)基、-CO2R11或-NR11R12 ； Z為H、Cl、Br、I、C^ici烷氧基、鹵代C1,烷基、4元至12元雜環(huán)基或-NR11R12 ；A 為-(CH2) m-R2 ；m為0至3 ;n為I至3 ; R1為C1、C2_12烯基、C3,環(huán)烷基，其中所述烯基和環(huán)烷基可任選取代有一個或多個R13 ；或
5.權(quán)利要求I的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中所述化合物為式(Ia)化合物
6.式(Ib)或(Ic)化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽
7.權(quán)利要求6的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中X 為 H、F、Cl、Br、I、CV10 烷氧基、鹵代 C1^10 烷基、-CO2R11 或-NR11R12 ； Y為 H、F、Cl、Br、I、C1,烷氧基、鹵代 C1^10 烷基、-CO2R11 或-NR11R12 ； Z為H、Cl、Br、I、C1^烷氧基、鹵代C1,烷基或-NR11R12 ； R11及R12在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自HX1,烷基、鹵代C1,烷基、C3_1Q環(huán)烷基、C6_1Q芳基、4元至12元雜芳基及4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R13，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13a獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、Br、I、C1,烷基、C2_10烷氧基、鹵代C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN^-(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14' -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14,-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-CO2R14 或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； Ri3a-2獨(dú)立地為H、-OH> F、Br、I、C1^0燒基、C^ltl燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14' -CONR14R14' -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14' -CO2NR14R14' -NR14CO2NR14R14' -NR14COR14' -NR14CO2R14' -CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子; R13b獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、C1^0燒基、(^。燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) m-S02R14, -NR14SO2R14, - (CH2) ,NR14SO2R14、- (CH2) n_NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R.14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14、-NR14R14 或-NR14CONR14R14,其中所述燒基、環(huán)燒基、稀基、燒氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13b_2獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、fc、烷基、C1,烷氧基、鹵代C1^烷基、C3_1(i環(huán)烷基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) m-S02R14, -NR14SO2R14, - (CH2) m-S02NR14R14, - (CH2) m-NR14S02R14, - (CH2) n_NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14 或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； Ri3c獨(dú)立地為H、-OH> Cl、Br、I、C^10燒基、輕基CVltl燒基、氛基C1,燒基、C1^0燒氧基、齒代C1,燒基、C3_10環(huán)燒基、C2_12稀基、C6_10芳基、4兀至12兀雜芳基、4兀至12兀雜環(huán)基、-CN、- (CH2) ^-SO2R1P -NR14SO2R14、-CONR14R14, - (CH2) ,-SO2NR14R14,- (CH2) m-NR14S02R14,-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14COR14、-SO2NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R26、-NR14R14、-C ( = NOR14) NR14R14或-NR14CONR14R14，其中所述環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a,且所述雜芳基及雜環(huán)基由碳原子及1、2或3個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子；Ri3c-2獨(dú)立地為H、-OH> Cl、Br、I、C^10燒基、C1,燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) ^-SO2R14' -NR14SO2R14' -CONR14R14' - (CH2) m-S02NR14R14, - (CH2) ,-NR14SO2R14,- (CH2)n-NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子;R13d獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、Br、I、C1,烷基、C2_10烷氧基、鹵代C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) ^-SO2R14' -NR14SO2R14、-CONR14R14, - (CH2) ,-NR14SO2R14,- (CH2) n_NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14'-CO2NR14R14'-NR14CO2NR14R14'-NR14COR14'-NR14CO2R14'-CO2R14 或-NR14R14，其中所述燒基、環(huán)燒基、稀基、燒氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； Ri3d-2獨(dú)立地為H、-OH> Cl、Br、I、C^10燒基、C1,燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) ^-SO2R14' -NR14SO2R14' -CONR14R14' - (CH2) m-S02NR14R14, - (CH2) ,-NR14SO2R14,- (CH2)n-NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子; R14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選經(jīng)O至3個R14a取代，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子； R14a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1^10烷基、鹵代Chq烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)烷基、4 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、_CN、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3>-OR25、-CONR24R24、-SO2R24、-NR24R24或C6_1(l芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R24在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R24a,且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R24a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1^10烷基、鹵代Chq烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)燒基、4 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、-CN、_C02R25、-0CF3、-0R25、_C0NR25R25、-NR25R25或C6_1(l芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子；及 R26在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C3_1Q環(huán)烷基、C6_1Q芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基,其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子。
8.權(quán)利要求6的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中 X為H、F、Cl、Br、I、Ch0烷氧基或鹵代C1.烷基； Y為H、F、Cl、Br、I、C1,烷氧基或鹵代C1^tl烷基； Z為H、Cl、Br、I、C1^0燒氧基或齒代CVltl燒基； R13a獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、Br、I、C1,烷基、C2_1(l烷氧基、鹵代C1^烷基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-Ch0 烷基、-CN、-(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14' -CONR14R14' -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14S02NR14R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a,且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及I、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； Ri3a-2獨(dú)立地為H、-OH> F、Br、I、C1^0燒基、C^ltl燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-(CH丄-SO2R14' -NR14SO2R14' -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13b獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、C1^0燒基、(^。燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) m_S02R14、-NR14SO2R14、-CO2NR14R14、-NR14CO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-CO2R1·4、-NR14R14或-NR14CONR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13b_2獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、Br、I、C1^10烷基、C1,烷氧基、鹵代C1^烷基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-Cho 烷基、—CN、- (CH2)m-S02R14,-NR14SO2R14,- (CH2),-SO2NR14R14,- (CH2)m-NR14S02R14,-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子; Ri3c獨(dú)立地為H、-OH> Cl、Br、I、C^10燒基、輕基CVltl燒基、氛基C1,燒基、C1^0燒氧基、齒代C1,燒基、C3_10環(huán)燒基、C2_12稀基、C6_10芳基、4兀至12兀雜芳基、4兀至12兀雜環(huán)基、-CN、- (CH2) ^-SO2R1P -NR14SO2R14、-CONR14R14, - (CH2) ,-SO2NR14R14,- (CH2) m-NR14S02R14,-NR14SO2NR14R14、-NR14COR14、-NR14CO2R14、-NR14R14、-C ( = NOR14) NR14R14 或-NR14CONR14R14，其中所述環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基由碳原子及1、2或3個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13c-2獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、fc、烷基、C1,烷氧基、鹵代Cpici烷基、C3_1Q環(huán)烷基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) ^-SO2R14' -NR14SO2R14' -CONR14R14' - (CH2) m-S02NR14R14, - (CH2) ,-NR14SO2R14,- (CH2)n-NR14S02NR14R14、-NR14SO2NR14R14、-CO2R14 或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及I、·2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R13d獨(dú)立地為H、-0H、F、Cl、Br、I、C1,烷基、C2_10烷氧基、鹵代C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN^-(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14^-(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 或-NR14R14，其中所述燒基、環(huán)燒基、稀基、燒氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； Ri3d-2獨(dú)立地為H、-OH> Cl、Br、I、C^10燒基、C1,燒氧基、齒代CVltl燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C2_12烯基、C6_10芳基、4元至12元雜芳基、4元至12元雜環(huán)基、4元至12元雜芳基-C1,燒基、-CN、- (CH2) m-S02R14、-NR14SO2R14、-CONR14R14、- (CH2) m-S02NR14R14, - (CH2) ,-NR14SO2R14、-CO2R14或-NR14R14，其中所述烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R14a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子; R14獨(dú)立地選自氫、C1,燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C6_1(l芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選經(jīng)0至3個R14a取代，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R14a獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1,烷基、鹵代C1^烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)烷基、4元至·12元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、-CN、-C02R26、-C02NR24R24、-0CF3、-0R25、-SO2R24、-NR24R24或C6_1(l芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子； R24獨(dú)立地選自氫、C1,燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C6_1(l芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R24a，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子； R24a獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1,烷基、鹵代C1^烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)烷基、4元至.12 兀雜芳基、4 兀至 12 兀雜環(huán)基、-CN、-C02R25、-OCF3、-0R25、-CONR25R25、-NR25R25 或 C6_1(l 芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子; R25獨(dú)立地選自氫、C1,燒基、C3_1(l環(huán)燒基、C6_1(l芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子；及 R26獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_1(l芳基、4元至12元雜芳基或.4元至12元雜環(huán)基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子。
9.權(quán)利要求6的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽，其中X、Y、Z、R13a、Rl 3a-2、Rl 3b-2、Rl3c-2、 Rl 3d 及 Rl3d-2 為 H ； R13b在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為H、C1^10烷氧基或-NR14R14 ； R13c在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為H、C1,烷基、C3,環(huán)烷基、4元至12元雜芳基、-(CH2)m-S02NR14R14、-CONR14R14或-NR14R14，其中所述環(huán)烷基及雜芳基可任選取代有一個或多個R14a,且所述雜芳基包含碳原子及1、2或3個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R14在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選經(jīng)0至3個R14a取代，且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R14a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1^10烷基、鹵代Chq烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)烷基、4 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、-CN、-CO2R26、-CO2NR24R24、-OCF3>-OR25、-SO2R24、-NR24R24或C6,芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及I、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R24在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基可任選取代有一個或多個R24a,且所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R24a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、C1^10烷基、鹵代Chq烷基、C6_1(l芳基、C3_1(l環(huán)燒基、4 元至 12 元雜芳基、4 元至 12 元雜環(huán)基、-CN、_C02R25、-0CF3、-0R25、_C0NR25R25、-NR25R25或C6_1(l芳基C1,烷基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子； R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、C1,烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C6,芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基，其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或0的雜原子；及 R26在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自C1,烷基、鹵代C1,烷基、C3_1Q環(huán)烷基、C6_1Q芳基、4元至12元雜芳基或4元至12元雜環(huán)基,其中所述雜芳基及雜環(huán)基包含碳原子及1、2、3或4個獨(dú)立選自N、S或O的雜原子。
10.化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或鹽，其選自實例中所述的化合物。
11.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I至10中任一項的至少一種化合物。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其還包含至少一種其它治療劑。
13.治療或預(yù)防心律不齊的方法，包括向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求I至 10中任一項的至少一種化合物。
14.控制心率的方法，包括向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求I至10中任一項的至少一種化合物。
15.治療Ito相關(guān)病癥的方法，包括向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求I至10中任一項的至少一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物。其中A、X、Y、Z、R1及R24如本文中描述。所述化合物用作鉀信道功能的抑制劑，且用于治療及預(yù)防心律不整、IKur相關(guān)病癥及其它由離子通道功能介導(dǎo)的病癥。
文檔編號C07D403/04GK102753535SQ201080049632
公開日2012年10月24日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日
發(fā)明者A.班納吉, A.阿迪斯錢, H.芬利, J.A.約翰遜, J.勞埃德, J.尼爾斯, J.江, N.K.唐迪, P.古納加 申請人:百時美施貴寶公司