專利名稱：抑制pask的雜環(huán)化合物的制作方法
抑制PASK的雜環(huán)化合物本申請要求2009年9月3日提交的美國臨時申請第61/239，744號的優(yōu)先權，其內容通過引用納入本文，如同將其全文列于本文。本文公開新的雜環(huán)化合物和組合物及其用作治療疾病藥物的應用。還提供在人或動物對象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療疾病如糖尿病。糖原代謝調節(jié)對維持哺乳動物葡萄糖和能量內穩(wěn)態(tài)很關鍵。糖原是大分支葡萄糖聚合物，在各種生物體中用作碳和能量的儲備。哺乳動物中，最重要的儲存發(fā)現于肝臟和骨骼肌中(I)。肝糖原為禁食期間有效緩沖血糖水平所必需，而肌糖原主要用于局部肌肉收縮的燃料(2)。糖原代謝調節(jié)異常涉及許多疾病的發(fā)生，包括2型糖尿病(3，4)。糖原合成主要通過調節(jié)糖原合成酶(GYS，各種同種型)來控制，其催化大量糖原合成(5，6，7)。糖原合成酶的肌肉同種型(GYSl)通過該酶中9個不同位置發(fā)生的可逆磷酸 化而失活(8，9，10)。糖原合成酶的最佳表征形式中，所述磷酸化位置簇集在N和C端(14)。糖原合成酶激酶_3 (GSK-3)是胰島素依賴性激酶，長期以來涉及糖原合成酶C端4個關鍵位置的逐步磷酸化，包括Ser-640(哺乳動物糖原合成酶中最重要的內源調節(jié)磷酸化位置之一 (15，32))和Ser-644(10，11-13，24，25)。然而GSK-3不是磷酸化C端調節(jié)位置的唯一激酶；還存在GSK-3獨立性機制，因為Ser-7和Ser-IO上的絲氨酸-向-丙氨酸的取代阻斷了 GSK-3介導的重要調節(jié)位置Ser-640和Ser-644的磷酸化，且這些位置的磷酸化仍然存在。PASK (嘌呤類似物敏感性激酶，PAS激酶)是含PAS結構域的絲氨酸/蘇氨酸激酶，且釀酒酵母(S. cerevisiae)中的基因實驗表明PASK作為糖原合成酶和糖原積累的生理學調節(jié)劑(16，17)。和完整糖原合成酶調節(jié)系統(tǒng)一祥，PASK從酵母到人高度保守。人PASK(hPASK)主要在Ser-640磷酸化糖原合成酶，引起接近完全的失活作用。很有趣地注意到，PASK依賴性磷酸化的確切位置在酵母和哺乳動物糖原合成酶中相似但不相同(18，19);酵母PASK在類似Ser-644的位置、4個殘基的C端磷酸化糖原合成酶(18)。似乎hPASK中間區(qū)域(殘基444-955)為體外有效磷酸化糖原合成酶和與細胞內糖原合成酶相互作用所必需缺乏非催化性N末端的hPASK突變體(A 955)不能有效磷酸化糖原合成酶。由于該區(qū)域不是磷酸化普通非生理學底物如組蛋白和合成肽所必需，所以提出hPASK的中間區(qū)域對底物靶向很關鍵。在許多蛋白激酶中發(fā)現了相似的底物區(qū)域(26-29)。不同于GSK-3，顯示hPASK的活性獨立于胰島素而可能由更多直接代謝信號調節(jié)(23)。用酵母PASK進行的基因和蛋白組篩選鑒定了許多底物并表明該激酶參與調節(jié)碳水化合物代謝和翻譯(18)。先前顯示酵母PASK體外磷酸化糖原合成酶和缺失PASK基因的株系(PSK1和PSK2)的糖原合成酶活性升高且相較野生型株系有約5-10倍的糖原積累，這與體內磷酸化糖原合成酶的能力受損相一致(18)。由于糖原合成和翻譯是響應營養(yǎng)素可用性的嚴密調節(jié)的過程，且由于PAS結構域通常參與代謝感應，提出PASK在細胞響應代謝狀態(tài)中的作用。確實，近期證明哺乳動物PASK在細胞響應營養(yǎng)素中起作用。PASK在胰島@細胞中的催化活性響應葡萄糖添加而快速増加，且ー些P細胞基因包括前胰島素原的葡萄糖響應性表達需要PASK (23)。
然而，PASK催化活性不僅響應葡萄糖。hPASK中間區(qū)域和糖原合成酶之間的相互作用受至少兩種因子調節(jié)。第一，PAS激酶的PAS結構域在調節(jié)該相互作用中起負作用。若PAS結構域缺失或破壞，則hPASK與糖原合成酶關聯(lián)更穩(wěn)定。如針對PASK PAS結構域所提出，PAS結構域功能通常受到宿主細胞的代謝狀態(tài)控制(23)。此觀察產生了令人感興趣的可能性hPASK糖原合成酶相互作用受到所述細胞的代謝狀態(tài)的調節(jié)，因此實現糖原合成的代謝調節(jié)的附加層。第二，糖原負調節(jié)hPASK-糖原合成酶相互作用，這最初似乎是違反直覺的，因為這樣糖原將刺激其自身不斷合成。然而，可能存在該機制從而在空間上協(xié)調糖原合成。糖原在細胞內以高度組織化的空間模式進行合成已變得越來越明顯(30)。hPASK的一種功能可能是維持游離的非定域化糖原 合成酶處于磷酸化的失活形式直到其合適地定位在已存在的合適組織化的糖原顆粒上。這些數據有力地表明hPASK中間區(qū)域在將hPASK催化活性靶向細胞內特異性底物中的重要作用。由于近期發(fā)現hPASK涉及葡萄糖感應和葡萄糖響應性轉 錄，似乎依賴hPASK的葡萄糖信號傳輸影響體內糖原代謝。眾所周知，糖原代謝紊亂是I型和2型糖尿病(20)和相關病癥(21)包括全部威脅生命的心血管病癥(22)的特點之一。用PASKl小鼠進ー步證明PASK確實是胰腺P細胞的正常胰島素分泌所需，以及PASK缺失導致對高脂飲食引起的表型接近完全的抗性，所述表型包括肥胖、胰島素抗性和肝脂積累。因此，PASK抑制包括哺乳動物細胞中葡萄糖利用和儲存的代謝控制系統(tǒng)，并提供治療代謝疾病包括但不限于糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合癥、胰島素抗性和各種心血管病癥的新方法。癌癥、細胞過度生長和過度増殖的特點需要所有細胞材料的快速合成，包括蛋白和脂類。這些合成過程都在一定程度上受PASK的控制。通過這些觀察得到的結果是，抑制PASK可作為許多癌癥的可行治療策略。通過阻止蛋白和脂類的快速合成，此類抑制劑阻止表征許多癌癥的細胞的快速和不受控制的生長和分裂。本發(fā)明公開的新穎化合物和藥物組合物中的某些能夠抑制PASK，并且掲示了合成和使用這些化合物的方法，包括通過給予該化合物來治療患者中PASK介導的疾病的方法。在本發(fā)明的某些實施方式中，提供了結構式I的化合物
權利要求
1.一種結構式I的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，X1和X2為N。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4為C00R7。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在干， R1選自烷基、苯基和雜芳基，并含有ー個或多個選自下組的取代基氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ；和 R12，R12a和R12b獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團均可被任選取代。
5.如權利要求3所述的化合物，其特征在干， R2選自苯基和雜芳基且具有一個或多個選自下組的取代基氧、齒素、燒基、稀基、塊基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHS02R13、NHSO2NHR13> NHC0R13、NHCoNHR13> C0NHR13、CONR13aR13b、羥基和 OCF3 ;和 R13、R13a和R13b獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團均可被任選取代。
6.如權利要求3所述的化合物，其特征在干，R18和R19用一個或多個選自下組的取代基任選取代氫!、齒素、燒氧基、齒代燒氧基、燒基和気基。
7.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式II
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式III
9.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式IV
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在干， Ri為苯基且有一個或多個選自下組的取代基氧、南素、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ;和 R12，R12a和R12b獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團均可被任選取代。
11.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨立地為C1-C6烷基。
12.如權利要求9所述的化合物，其特征在干，R3為氫。
13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨立地為C1-C6烷基。
14.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式V
15.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結構式VI
16.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作藥物。
17.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療可通過抑制PASK而改善的疾病或病癥。
18.如權利要求9所述的化合物，其特征在干，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預防或治療可通過抑制PASK而改善的疾病或病癥。
19.一種選自下組的化合物2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3- (4-苯基哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (4-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-嗎啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-甲基-1，4- ニ氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(喹啉-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-苯基-2-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-雙(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-雙(4-甲氧基苯基)-6-(lH-四唑-5-基)喹喔啉，3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-(甲磺?；?哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- ( ニこ基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氫異喹啉-2 (IH)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(苯こ氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(甲基(苯こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(環(huán)己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3_ (仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (3-羥基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (3-羥基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基 )-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (2-(羥甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-(羥甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(3-甲基嗎啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S)-3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(1H-吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(3,4-ニ氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(6-甲氧基-3，4- ニ氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-( ニ氫吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2，3-ニ氫苯并[b][l，4]卩惡嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(3-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(2-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(環(huán)戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2- (4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸丁酷，3-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2_(苯并[d][l，3] ニ氧代-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3- (3，3- ニ甲基哌啶-I-基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(2，3_ ニ氫苯并[b][l，4] ニ氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氰基苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， (R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S) -3- (2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-(3，4_ ニ氫喹啉-I (2H)-基)喹喔啉_6_羧酸， 3-(八氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(4-嗎啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ環(huán)氧硫代嗎啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ環(huán)氧硫代嗎啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氟苯基)-3- (3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_(異丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(4-こ酰氨基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3-(2，3，4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜卓-1-基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜卓-1_基)喹喔啉_6_羧酸， ⑶-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(I-甲基-IH-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1-(叔丁氧基羰基)-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(I-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-溴吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟吡啶-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (5-氰基吡啶-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-I-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (6-氟吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(苯并呋喃-2-基)-3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，和 2_(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸。
20.如權利要求19所述的化合物，其特征在于，所述化合物為3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸。
21.ー種藥物組合物，其包含如權利要求1-20所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
22.—種抑制PASK的方法，所述方法包括用如權利要求1-20所述的化合物接觸PASK。
23.一種治療疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權利要求1-20所述的化合物給予需要其的患者。
24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病選自癌癥和代謝疾病。
25.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是代謝疾病。
26.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述代謝疾病選自代謝綜合癥、糖尿病、血脂障礙、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖癥和胰島素抗性。
27.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病。
28.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述血脂障礙是高脂血癥。
29.—種在患者中實現效果的方法，所述方法包括將治療有效量的如權利要求1-20中任一項所述的化合物給予患者，其中所述效果選自下組甘油三酯降低、膽固醇降低和血紅蛋白Alc降低。
30.如權利要求29所述的方法，其特征在于，所述膽固醇選自LDL和VLDL膽固醇。
31.如權利要求29所述的方法，其特征在于，所述甘油三酯選自血漿甘油三酯和肝甘油三酷。
32.—種治療PASK介導的疾病的方法，所述方法包括給予 c.治療有效量的如權利要求I所述的化合物；和 d.另ー種治療劑。
全文摘要
本文公開新的雜環(huán)化合物和組合物及其用作治療疾病藥物的應用。還提供在人或動物對象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療疾病如糖尿病。
文檔編號C07D401/14GK102656163SQ201080049790
公開日2012年9月5日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權日2009年9月3日
發(fā)明者D·L·羅梅羅, J·M·麥考爾, J·麥基爾恩, M·克萊爾 申請人:拜奧埃內杰尼克斯公司