專利名稱：組胺h3反相激動劑和拮抗劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供了可用作組胺H3受體反相激動劑或拮抗劑的化合物、包含該化合物的組合物及其使用方法。
I I.背景技術(shù)
生產(chǎn)組胺的細(xì)胞位于結(jié)節(jié)乳頭體核(TMN)，其遍布腦和脊髄中以形成組胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。至今已經(jīng)鑒定了四種組胺受體，即組胺H1、H2、H3和H4受體。人H3受體已在1999被克隆。參見 Lovenberg 等人,Mol. Pharmacol. 55 (6) : 1101-07 (1999)。組胺H3受體(此處也稱為H3受體或H3)在整個CNS的神經(jīng)元上表達(dá)，特別是在前腦中表達(dá)。H3受體主要定位于神經(jīng)元的突觸前位點，并作為調(diào)節(jié)神經(jīng)釋放的自身受體。H3受體是ー種G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其主要通過Gi/o途徑進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。對組胺能神經(jīng)元上的突觸前H3受體的激活可導(dǎo)致組胺釋放的下降；而采用拮抗劑或反相激動劑抑制H3受體則導(dǎo)致突觸中組胺的増加。因此H3受體配體能夠調(diào)節(jié)腦中的組胺能神經(jīng)元傳遞激動劑可使之降低，而拮抗劑或反相激動劑則可使之増加。來自腦部的H3受體在激動劑的缺失下具有明顯的組成型活性。相應(yīng)地，反相激動劑會降低受體活性，増加組胺釋放，并激活組胺能神經(jīng)元。例如,參見Goodman& Gilman' s Pharmacological Basis ofTherapeutics, 629 (11th ed. 2006)。H3受體還發(fā)現(xiàn)于其它生成神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)的末梢，它們在此用作突觸前異身受體以調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。已顯示H3受體拮抗劑可增加胞外液體中的こ酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺。H3受體調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)釋放的能力提示H3拮抗劑和反相激動劑具有廣泛的治療適應(yīng)癥。跨越血腦屏障的H3受體拮抗劑或反相激動劑在組胺能神經(jīng)元的激活中具有關(guān)鍵作用。例如，在動物實驗中，H3拮抗劑或反相激動劑誘導(dǎo)了顯著的激醒和覺醒，提高了注意力和學(xué)習(xí)力，并在動物的驚厥模型中顯示了有益效果。因此，這些化合物可用于治療認(rèn)知缺損、病理性白天嗜睡和癲癇等病癥，且沒有鎮(zhèn)靜副作用。這些化合物提高覺醒的能力可帶來改善的睡眠模式，因此H3拮抗劑或反相激動劑還可用于治療睡眠障礙，例如失眠。采用H3拮抗劑和反相激動劑進(jìn)行的臨床前研究顯示該類配體能為各種病癥帶來新穎的治療方法，該病癥包括但不限于，認(rèn)知缺損(例如與Alzheimer病和Parkinson病相關(guān)的認(rèn)知缺損)、精神分裂癥、注意缺陷多動癥(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在臨床前和臨床研究中都曾顯示這些配體具有促進(jìn)醒覺的作用，并可被用干與白天過度嗜睡有關(guān)的病癥。H3配體的其他用途包括，但不限于，焦慮和抑郁等情緒癥、痙攣、眩暈、運動障礙以及胃腸道(GI)運動失調(diào)。此外，據(jù)報道H3受體與其它各種神經(jīng)障礙相關(guān)。因此，對于能夠作為治療各種病癥(例如神經(jīng)障礙)的治療劑的有效H3反相激動劑和拮抗劑存在著巨大需求。III.發(fā)明綜述本文提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其立體異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R。和Rd—起形成任選地被一個或多個R"取代的苯環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中m是1，n是1，且Ra和RA’一起形成1-、2_、3_原子橋，其任選地被一個或多個R’取代。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中該化合物為
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中m是1，n是1，且Ra和RB’一起形成1-、2_、3_原子橋，其任選地被一個或多個R’取代。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中該化合物為
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中m是1，n是1，且Rb和RA’一起形成1-、2_、3_原子橋，其任選地被一個或多個R’取代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中該化合物為
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中m是1，n是1，且Rb和RB’一起形成1-、2_、3_原子橋，其任選地被一個或多個R’取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中該化合物為
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rn和仏’與它們連接的原子一起形成3-、4_、5-、6_或7-元非芳香環(huán)，其任選地被一個或多個R’取代。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中該化合物為
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rn和Ra與它們連接的原子一起形成3-、4-、5_、6-或7-元非芳香環(huán)，其任選地被一個或多個R’取代。
15.權(quán)利要求11的化合物，其具有式(II)
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中p是0且n是I。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中該化合物為
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中P是I且n是I。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中該化合物為
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中P是I且n是2。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中該化合物為
22.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中p是0且n是2。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中該化合物為
24.包含如權(quán)利要求1-23任意一項所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體的藥物組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
26.權(quán)利要求24的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種額外活性劑。
27.降低組胺受體活性的方法，所述方法包括將所述組胺受體與權(quán)利要求1-23任意一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體相接觸。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述組胺受體是H3受體。
29.治療、預(yù)防或控制與組胺H3受體相關(guān)的病癥的方法，該方法包括向?qū)ο笫┯弥委熁蝾A(yù)防有效量的權(quán)利要求1-23任意一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述對象是人。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述病癥是神經(jīng)障礙、神經(jīng)退化病、精神分裂癥、Alzheimer病、帕金森病、情感障礙、注意力不足過動癥(ADHD)、精神病、驚厥、痙攣、眩暈、癲癇、嗜眠發(fā)作、疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性疼痛易感狀態(tài)、精神病、心境障礙、抑郁、焦慮、白天過度嗜睡、嗜眠發(fā)作、多發(fā)性硬化、時差反應(yīng)、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質(zhì)濫用、認(rèn)知缺損、學(xué)習(xí)障礙、記憶損傷、注意力缺損、警醒癥或響應(yīng)速度、代謝紊亂、糖尿病、肥胖、與飽腹感相關(guān)的病癥、胃活動紊亂、腸道系統(tǒng)亂、胰腺外分泌系統(tǒng)紊亂、酸分泌、消化障礙、腸道運動 紊亂；運動障礙、下肢不寧綜合癥(RLS)或Huntington病。
全文摘要
本發(fā)明提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。本發(fā)明提供的化合物可用于治療、預(yù)防和/或控制各種病癥，包括，例如神經(jīng)障礙和代謝紊亂。本發(fā)明提供的化合物抑制組胺H3受體的活性并調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)(例如組胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺)的釋放(例如在突觸)。本發(fā)明還提供了包含該化合物的藥物組合物及其使用方法。
文檔編號C07D487/14GK102686586SQ201080050824
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者Q·K·方, S·R·恩格爾, 米蘭·奇蒂爾 申請人:桑諾維恩藥品公司