專利名稱：治療發(fā)炎的方法
治療發(fā)炎的方法交叉引用本申請案要求2009年9月23日提交的美國臨時申請案第61/245，214號的優(yōu)先權；以及2010年3月30日提交的美國臨時申請案第61/319，039號的優(yōu)先權；兩者均以全文引用的方式并入于本文中。
背景技術：
炎性疾病、病癥、病況和病征部分以淋巴細胞和單核白細胞遷移到受影響組織中為特征。淋巴細胞和單核白細胞的遷移會誘導組織損傷，并使炎性疾病、病癥、病況和病征惡化。很多白細胞和單核白細胞跟隨MIF梯度到受影響組織。一般來說，MIF與白細胞和單核白細胞上的CXCR2和CXCR4受體相互作用，由此觸發(fā)并維持白細胞和單核白細胞的遷
移。發(fā)明簡沭需要治療炎性疾病、病癥、病況(例如動脈粥樣硬化)及病征的新方法，該方法不會干擾(a)非炎性過程或是(b)所需要的炎性過程。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可通過抑制MIF與CXCR2、CXCR4、⑶44和⑶74結合的能力治療不需要且有害的發(fā)炎。再者，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以MIF及CXCR2、CXCR4、CD44和CD74的精確區(qū)域作為目標會抑制MIF結合到CXCR2、CXCR4、CD44和CD74的能力(因此防止不需要的發(fā)炎)，而不會影響其它(例如需要的和有益的)MIF、CXCR2、CXCR4、CD44 和 CD74 的相互作用。在某些實施方案中，本文公開可與下列MIF結構域中一者的結合配偶體競爭性結合的肽N端/假ELR基元/結構域、a螺旋狀#1基元/結構域、MIF的N環(huán)狀基元/結構域、環(huán)狀-桶狀-環(huán)狀基元/結構域、C端基元/結構域或其組合。在一些實施方案中，該肽與下列結構域中一者的結合配偶體競爭性結合N端尾、假ELR環(huán)、a螺旋狀#1基元/結構域、PPQ環(huán)、PDQ環(huán)、IGK環(huán)、NRS螺旋、STOR環(huán)、C端尾或其組合。在一些實施方案中，該肽與N環(huán)狀結構域的結合配偶體競爭性結合。在一些實施方案中，該肽包含與MIF leu47的結合配偶體競爭性結合的氨基酸。在一些實施方案中，該肽與假ELR結構域的結合配偶體競爭性結合。在一些實施方案中，該肽系選自LMAFGGSSEP(SEQ ID NO. 18) ；LMAFGGSS (SEQ ID NO. 20)；環(huán) CLMAFGGSSEPCALC(SEQ ID NO. 423) ；VHVVPDQLMA(SEQ ID NO. 465) ；QLMAFGGSSE(SEQID NO.468) ；VNTNVPRASVPDG(SEQ ID NO.437) ；NVPRASVPDG(SEQ ID NO. 172)；環(huán)CNVPRASVPDGC(SEQ ID NO. 440) ；NVPRASVPD(SEQ ID NO. 82);環(huán) CLMAFGGSSEP[Abu]ALC(SEQID NO. 429)，其中Abu是電子等排L-氨基酸、a-氨基丁酸；或環(huán)CLMAFGGSSEPSALC (SEQ IDNO. 469)。在某些實施方案中，本文公開與CXCR2的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合的肽。在一些實施方案中，該肽與下列結構域中一者的結合配偶體競爭性結合CXCR2的胞外環(huán)I、CXCR2的胞外環(huán)2、CXCR2的胞外環(huán)3或CXCR2的N-末端/結構域。在某些實施方案中，本文公開與CXCR4的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合的肽。在一些實施方案中，該肽與SEADDRH CDRFYPNDLWVVV ;或DDRHCDRFYPNDLW的結合配偶體競爭性結合。
在某些實施方案中，本文公開與CD44的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合的肽。 在某些實施方案中，本文公開與CD74的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合的肽。在某些實施方案中，本文公開一種融合肽，其包含(a)第一肽，其與MIF之N環(huán)狀基元的結合配偶體競爭性結合；及(b)第二肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；其中該第一肽和該第二肽在該融合肽中保留它們的活性。在一些實施方案中，該融合肽包含(a)第一肽，其與MIF之N環(huán)狀基元的結合配偶體競爭性結合；(b)第二肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；及(c)第三肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；且其中該第一肽和該第二肽在該融合肽中保留它們的活性。在一些實施方案中，該融合肽包含選自下列的肽LMAFGGSSEP(SEQ ID NO. 18)；LMAFGGSS(SEQ ID NO. 20)；環(huán) CLMAFGGSSEPCALC(SEQ ID NO. 423) ；VHVVPDQLMA(SEQ IDNO. 465) ；QLMAFGGSSE(SEQ ID NO. 468) ；VNTNVPRASVPDG(SEQ ID NO. 437) ；NVPRASVPDG(SEQID NO. 172)；環(huán) CNVPRASVPDGC(SEQ ID NO. 440) ；NVPRASVPD(SEQ ID NO. 82)；環(huán)CLMAFGGSSEP [Abu] ALC (SEQ ID NO. 429)，其中 Abu 是電子等排 L-氨基酸、a -氨基丁酸；或環(huán)CLMAFGGSSEPSALC (SEQ ID NO. 469)。在一些實施方案中，該融合肽被賦予式(IV)
權利要求
1.一種肽，其與下列MIF結構域中一者的結合配偶體競爭性結合N端/假ELR基元/結構域、a螺旋狀#1基元/結構域、MIF的N環(huán)狀基元/結構域、環(huán)狀-桶狀-環(huán)狀基元/結構域、C端基元/結構域或其組合。
2.根據(jù)權利要求I所述的肽，其中該肽與下列結構域中一者的結合配偶體競爭性結合N端尾、假ELR環(huán)、a螺旋狀#1基元/結構域、PPQ環(huán)、PDQ環(huán)、IGK環(huán)、NRS螺旋、SPDR環(huán)、C端尾或其組合。
3.根據(jù)權利要求I所述的肽，其中該肽與N環(huán)狀結構域的結合配偶體競爭性結合。
4.根據(jù)權利要求2所的肽，其中該肽包含與MIFleu47的結合配偶體競爭性結合的氨基酸。
5.根據(jù)權利要求I所述的肽，其中該肽與假ELR結構域的結合配偶體競爭性結合。
6.根據(jù)權利要求I所述的肽，其中該肽系選自LMAFGGSSEP(SEQID NO. 18)；LMAFGGSS(SEQ ID NO. 20)；環(huán) CLMAFGGSSEPCALC(SEQID NO. 423) ；VHVVPDQLMA(SEQ IDNO. 465) ；QLMAFGGSSE(SEQ IDNO. 468) ；VNTNVPRASVPDG(SEQ ID NO. 437) ；NVPRASVPDG(SEQIDNO. 172)；環(huán) CNVPRASVPDGC(SEQ ID NO. 440) ；NVPRASVPD (SEQID NO.82)；環(huán)CLMAFGGSSEP [Abu] ALC (SEQ ID NO. 429)，其中 Abu 是電子等排的 L-氨基酸、a -氨基丁酸；或環(huán) CLMAFGGSSEPSALC (SEQ ID NO. 469)。
7.一種肽，其與CXCR2的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合。
8.根據(jù)權利要求7所述的肽，其中該肽與下列結構域中一者的結合配偶體競爭性結合CXCR2的胞外環(huán)I、CXCR2的胞外環(huán)2、CXCR2的胞外環(huán)3或CXCR2的N末端/結構域。
9.一種肽，其與CXCR4的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合。
10.根據(jù)權利要求9所述的肽，其中該肽與 SEADDRHCDRFYPNDLWVVV ;或DDRHCDRFYPNDLW的結合配偶體競爭性結合。
11.一種肽，其與CD44的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合。
12.—種肽，其與CD74的一個基元/結構域的結合配偶體競爭性結合。
13.一種融合肽，包含(a)第一肽，其與MIF之N環(huán)狀基元的結合配偶體競爭性結合；及(b)第二肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；其中該第一肽和該第二肽在該融合肽中保留它們的活性。
14.根據(jù)權利要求13所述的融合肽，其中該肽包含(a)第一肽，其與MIF之N環(huán)狀基元的結合配偶體競爭性結合；(b)第二肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；及(c)第三肽，其與MIF之假ELR基元的結合配偶體競爭性結合；且其中該第一肽和該第二肽在該融合肽中保留它們的活性。
15.根據(jù)權利要求13或根據(jù)權利要求14所述的融合肽，其中該融合肽包含選自下列的肽LMAFGGSSEP(SEQID NO. 18) ；LMAFGGSS(SEQID NO. 20)；環(huán) CLMAFGGSSEPCALC(SEQIDNO. 423) ；VHVVPDQLMA(SEQID NO. 465) ；QLMAFGGSSE(SEQID NO. 468) ；VNTNVPRASVPDG(SEQIDNO. 437) ；NVPRASVPDG (SEQID NO. 172)(SEQID NO. 440) ；NVPRASVPD (SEQIDNO. 82)；環(huán) CLMAFGGSSEP [Abu] ALC (SEQID NO. 429)，其中 Abu 是電子等排的 L-氨基酸、a -氨基丁酸；或環(huán) CLMAFGGSSEPSALC (SEQID NO. 469)。
16.根據(jù)權利要求13至15中任一權利要求所述的融合肽，其中該融合肽被賦予式(IV)
17.根據(jù)權利要求13至15中任一權利要求所述的融合肽，其中該融合肽被賦予式
18.根據(jù)權利要求16或根據(jù)權利要求17所述的融合肽，其中該連接頭包含烷基、雜烷基、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳族環(huán)、非芳族環(huán)、取代環(huán)、單環(huán)、多環(huán)或其組合。
19.一種肽體，其包含(a)抗體，及(b)本文揭示的肽；其中該肽和該抗體在該肽體中保留它們的活性。
20.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽被間接地結合到該抗體。
21.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽被直接地結合到該抗體。
22.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽被共價地結合到該抗體。
23.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽被結合到該抗體的Fab區(qū)。
24.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽被結合到該抗體的抗原結合位點。
25.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽經(jīng)由反應性側鏈被結合到抗體。
26.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽經(jīng)由連接頭被間接地結合到抗體。
27.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該連接頭包含烷基、雜烷基、亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳族環(huán)、非芳族環(huán)、取代環(huán)、單環(huán)、多環(huán)或其組合。
28.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該抗體是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
29.根據(jù)權利要求19所述的肽體，其中該肽體是CovX 體。
30.權利要求I至29中任一權利要求所述的建構物的用途，其用于治療炎性疾病、病癥或病況。
31.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是動脈粥樣硬化；腹主動脈瘤；急性播散性腦脊髓炎；煙霧病(Moyamoya disease);高安氏病(Takayasudisease);急性冠狀動脈綜合癥；心臟同種異體移植物血管病變；肺炎；急性呼吸窘迫綜合癥；肺纖維化；急性播散性腦脊髓炎；愛迪森氏病(Addison’ sdisease);強直性脊柱炎；抗磷脂抗體綜合癥；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性肝炎；自體免疫性內(nèi)耳病；大皰性類天皰瘡；查格斯病(Chagas disease);慢性阻塞性肺??；腹腔疾??；皮肌炎；1型糖尿??；2型糖尿?。蛔訉m內(nèi)膜異位癥；古巴士德氏綜合癥(Goodpasture’ s syndrome);格雷夫斯氏病(Graves’ disease);格林-巴利綜合癥(Guillain_Barr6syndrome);橋本氏病(Hashimoto’ s disease);特發(fā)性血小板減少性紫癜；間質(zhì)性膀胱炎；全身性紅斑狼瘡(SLE);代謝綜合癥；多發(fā)性硬化癥；重癥肌無力；心肌炎；發(fā)作性睡病；肥胖癥；尋常性天皰瘡；惡性貧血；多發(fā)性肌炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化；類風濕性關節(jié)炎；精神分裂癥；硬皮病；修格連氏綜合癥(Sjogren' S syndrome);血管炎；白癜風；韋格納肉芽腫(Wegener’sgranulomatosis);過敏性鼻炎；前列腺癌；非小細胞肺癌；卵巢癌；乳癌；黑色素瘤；胃癌；結腸直腸癌；腦癌；轉移性骨?。灰扰K癌；膀胱癌；肝細胞性癌；肝癌；肺腺癌；食管鱗狀細胞癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；血液系統(tǒng)腫瘤；淋巴瘤；鼻息肉；胃腸癌；潰瘍性結腸炎；克隆恩氏病(Crohn’s disorder);膠原性結腸炎；淋巴細胞性結腸炎；缺血性結腸炎；改道性結腸炎；貝塞特氏綜合癥(Behcet’s syndrome);感染性結腸炎；未定型結腸炎；發(fā)炎性肝?。粌?nèi)毒素休克；膿毒癥休克；類風濕性脊柱炎；強直性脊柱炎；痛風性關節(jié)炎；類風濕性多肌痛；阿爾茨海默氏癥(Alzheimer，sdisorder);帕金森氏癥(Parkinson’s disorder);癲癇；艾滋病癡呆；哮喘；成人呼吸窘迫綜合癥；支氣管炎；囊性纖維化；急性白細胞介導性肺損傷；遠端直腸炎；韋格納肉芽腫；纖維肌痛；支氣管炎；葡萄膜炎；結膜炎；牛皮癬；濕疹；皮膚炎；平滑肌增殖病癥；腦膜炎；帶狀皰疹；腦炎；腎炎；結核?。灰暰W(wǎng)膜炎；異位性皮炎；胰腺炎；齒齦炎；凝固性壞死；液化性壞死；纖維蛋白樣壞死；血管內(nèi)膜增生；心肌梗塞沖風；器官移植排斥；流行性感冒；或其組合。
32.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是癌癥。
33.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是前列腺癌；非小細胞肺癌；卵巢癌；乳癌；黑色素瘤；胃癌；結腸直腸癌；腦癌；轉移性骨?。灰扰K癌；膀胱癌；肝細胞性癌；肝癌；肺腺癌；食管鱗狀細胞癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；血液系統(tǒng)腫瘤；淋巴瘤；或其組合。
34.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是類風濕性關節(jié)炎。
35.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是急性呼吸窘迫綜合癥。
36.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是腎小球腎炎。
37.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是炎性腸病。
38.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是腹主動脈瘤病。
39.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是慢性阻塞性肺病。
40.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是哮喘。
41.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是狼瘡。
42.根據(jù)權利要求30所述的用途，其中該炎性疾病、病癥或病況是敗血癥。
43.根據(jù)權利要求I至29所述的建構物的用途，以治療、防止或減緩血管生成。
44.一種用以治療有需要的個體的炎性疾病、病癥、病況或病征的醫(yī)藥組合物，其包含權利要求I至29中任一權利要求所述的建構物。
全文摘要
在一些實施方案中，本文公開用于治療MIF介導病癥的方法。在一些實施方案中，該方法包含投予一種藥劑，其抑制(i)MIF結合到CXCR2和CXCR4和/或(ii)MIF對CXCR2和CXCR4的活化；(iii)MIF形成同源多聚體的能力；或其組合。
文檔編號C07K19/00GK102725311SQ201080052628
公開日2012年10月10日 申請日期2010年9月23日 優(yōu)先權日2009年9月23日
發(fā)明者喬舒亞·羅伯特·舒爾茨, 于爾根·伯恩哈根, 克里斯蒂安·韋伯, 塞爾希奧·杜龍, 考特·特納, 貝內(nèi)迪克特·福爾拉特, 阿爾瑪·策內(nèi)克 申請人:卡羅勒斯治療公司