專利名稱：同時基于三取代的1h-吡咯和芳香族及雜芳族間隔基的新型組蛋白脫乙?；敢种苿┑闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及源自三取代的吡咯并具有嚴格的中間芳環(huán)結構的新的化合物及其制備方法，以及該化合物在制備作為治療癌癥的藥物的藥物組合物中的用途，該用途源于其對I型和II型組蛋白脫乙酰基酶具有抑制作用。
背景技術：
組蛋白脫乙?；?HDAC)構成了治療癌癥(參見P. A. Marks等，NatureRev. Cancer 2001,1,194 ；J. E. Bolden 等，Nature Rev. Drug Discov. 2006,5,769 ；P. Gallinari 等，Cell Res. 2007,17,195 ；K. B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007，74,659 ；L. Pan 等，Cell. Mol. Tmmunol. 2007,4, 337 ；M. Haberland 等，Nature Rev.Genetics 2009,10, 32 ；Y. Zhang 等，Curr. Med. Chem. 2008,15,2840 ；S. Ropero, M.Esteller Mol. Oncol. 2007，1，19)和其他疾病(如與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關)(參見A. G.Kazantsev, L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006, 7,854)的目的治療革巴向。研究人員已經(jīng)設計了 HDAC抑制劑(HDACis)的多個家族，可以在不同文獻綜述中找到其通用結構(參見A. ViIlar-Garea,M. Esteller Int. J. Cancer 2004, 112,171;T. A. Miller 等，J. Med. Chem. 2003,46,5097 ；T. Suzuki, N. Miyata Curr. Med. Chem.2005，12，2867 ;M. Paris 等，J. Med. Chem. 2008，51，1505)。這些抑制劑的通用結構由環(huán)狀結構、間隔基和螯合基組成，所述螯合劑能夠與屬于I型(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、
IIM(HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC9 和 HDAC10)和 IV 型(HDACll)的不同 HDAC 同工型活性中心的Zn2+結合。盡管具有相似的抑制模式，但有時也會觀察到對不同HDAC亞型的抑制的一些選擇性(參見 J. C. Wong 等，J. Am. Chem. Soc. 2003,125,5586 ；G. Estiu等，J. Med. Chem. 2008，51，2898)。所述選擇性是治療目的所在(參見K. V. Butler,A. P. Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008,14,505 ；T. C. Karagiannis, A. El-OstaLeukemia 2007,21,61)。在能夠與不同同工型的HDAC的Zn2+結合的螯合基中，已經(jīng)開發(fā)了多種官能團，例如，尤其是羧酸、氧肟酸、甲基酮和三氟甲基酮、環(huán)氧化物、硫化物和二硫化物、鄰氨基苯甲酰胺、N-羥基甲酰衍生物、巰基酰胺、砜和磷化氫(參見M. Paris等，同上；T.Suzuki, N. Miyata，同上)。作為連接螯合基與抑制劑對側的間隔基，已經(jīng)描述了直鏈脂肪族和芳香族及雜芳環(huán)基。作為結合芳香族和雜芳族間隔基的HDAC抑制劑的例子如下Belinostat (PXD101 )、帕比司他(Panobinostat) (LBH-589)、CRA-024781、MGDCO103, M替諾特(Entinostat) (MS-275，也描述為 SNDX-275)、ITF2357、JNJ-16241199、泰克地那林(Tacedinaline) (CI-994)和 LAQ-824 (參見 M. Paris 等，同上及引用的文獻)。另一方面，作為在抑制劑的螯合基對側的端基，已經(jīng)研究了幾種環(huán)狀、雜芳族和芳 香族系統(tǒng)(參見M. Paris等，同上，T. A. Miller同上，Τ· Suzuki, N. Miyata同上)。特別地，以下基團已經(jīng)用于此目的或作為間隔基使用2，4-取代-IH-吡咯，在4位上含有芳酸基(參見 S. Massa 等，J. Med. Chem. 1990, 33,2845 ；S. Massa 等，J. Med. Chem.2001,44,2069 ；A. Mai 等，J. Med. Chem. 2003，46，512)或在 4 位上含有肉桂?；?參見D.Chen等，Benzimidazole derivatives Preparation and pharmaceutical applications.ff0/2005/028447,2005 ；S. Inoue 等，Cancer Res. 2006，66，6785)。同樣地，關于單取代的IH-吡咯，已經(jīng)描述了 N-(7-(羥氨基)-7-氧庚基)-1Η-吡咯-2-甲酰胺作為HDAC抑制劑的用途(參見 Y. Dai 等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，1897)。最后，本發(fā)明的一些發(fā)明人已經(jīng)描述了三取代和四取代IH-吡咯的合成(參見A. Arrieta等J. Org. Chem. 2007，72,4313)以及其在獲得HDAC抑制劑中作為末端基的用途(參見A. Zubia等，Oncogene2009, 28,1477 ；D. Otaegui等，Cancer Chemother. Pharm. 2009,64,153 ；D. Otaegui等，J. Chromatography B 2008,870,109 ；F. P. Cossio 等，Nuevos derivados pirrolicoscon actividad inhibidora de desacetilasas de histonas W0/2007/074176,2005)。然而，這種情況下只描述了含有具有線性脂肪鏈的吡咯環(huán)作為間隔基的抑制劑的活性。通過含有芳香環(huán)或雜芳環(huán)結構與螯合基相連的3，5-取代的2-甲酰胺-IH-吡咯的活性仍是未知的。在本文中，本發(fā)明描述了通過芳香基或雜芳基與螯合基結合的新型三取代的吡咯衍生物的化學合成和HDAC抑制活性，其顯示出對多種HDAC同工型、特別是屬于I型和II型HDAC的抑制活性。一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的吡咯衍生物
權利要求
1.通式(I)的化合物
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地代表任選地取代的苯基或任選地取代的5或6元雜芳基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自獨立地代表任選地取代的苯基、任選地取代的吡啶環(huán)、任選地取代的呋喃或任選地取代的噻吩。
4.根據(jù)前述任一項權利要求所述的化合物，其中至少一個A或M基團是亞甲基。
5.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的化合物，其中至少一個A或M基團是單鍵。
6.根據(jù)前述任一項權利要求所述的化合物，其中Y=Z和X與它們連接的碳原子一起形成苯基、吡唆、吡嗪或呋喃環(huán)。
7.根據(jù)前述任一項權利要求所述的化合物，其中W代表羥基(-0H)、任選取代的C1-C3烷基、任選地取代的5或6元雜芳基或任選地取代的苯基。
8.根據(jù)前述任一項權利要求所述的通式(I)的化合物選自 [1]5-(3-呋喃基)4-{4-[(羥氨基)羰基]芐基}-3- (4-羥苯基)-IH-吡咯-2-甲酰胺，具有以下結構式
9.一種通式(Ia)的化合物的制備方法
10.一種通式(I)的化合物的制備方法
11.一種通式(I)的化合物的制備方法
12.—種通式(II)的化合物的制備方法，
13.根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，作為藥劑使用。
14.根據(jù)權利要求I至8的任一項所述的通式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，作為治療癌癥的藥劑使用。
15.根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的藥物組合物，其至少包含通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和藥學上接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及源自三取代的1H-吡咯環(huán)和芳香環(huán)的化合物及其制備方法，及其在癌癥治療方面的用途，其具有以下通式(I)其中R1和R2各自獨立地代表任選地取代的C6-C10芳基自由基或任選地取代的雜芳基自由基；A和M各自獨立地代表亞甲基或單鍵，在這種情況下相鄰的芳香環(huán)將直接與酰胺基連接；Y=Z基團一起不明確地代表氧原子(-O-)、硫原子(-S-)、順式亞乙烯基(-CH=CH-)、亞氨基(-N=CH-或-CH=N-)或具有sp2-雜化碳原子(=CH-)的次甲基；X不明確地代表次甲基(=CH-)、順式亞乙烯基(-CH=CH-)或氮原子(=N-)；和W代表羥基(-OH)、任選地取代的C1-C6烷基、任選地取代的雜芳基或任選地取代的C6-C10芳基；或其鹽、溶劑化物或前體藥物。
文檔編號C07D405/12GK102648177SQ201080052814
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月1日 優(yōu)先權日2009年10月2日
發(fā)明者埃內(nèi)克·阿爾達瓦·阿雷瓦洛, 埃德·圣塞瓦斯蒂亞·拉薩瓦爾, 多萊塔·奧泰吉·安薩, 瑪利亞·德爾卡門·馬斯德烏·馬加萊夫, 約蘇·揚·巴拉·薩拉薩爾, 艾斯佩·蘇維亞·奧拉斯夸加, 費爾南多·佩德羅·科西奧·莫拉 申請人:伊凱爾化學公司, 巴斯克地區(qū)大學