專利名稱：作為α7正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的嗎啉代噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嗎啉代噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備它們的方法、含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。本發(fā)明特別涉及煙堿乙酰膽堿受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)齊U，這樣的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有提高煙堿受體激動(dòng)劑的效力的能力。背景現(xiàn)有技術(shù)W0-2004/091480公開了三唑衍生物，其可抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)激酶，特別是Tie-2，且其可用于治療或預(yù)防癌癥及癌癥相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
膽堿能受體通常結(jié)合內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)，由此啟動(dòng)離子通道開放。哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ACh受體可以分別依據(jù)蕈毒堿和煙堿的激動(dòng)劑活性分成蕈毒堿(mAChR)和煙堿(nAChR)亞型。煙堿乙酰膽堿受體為包含5種亞型的配體-門控離子通道。nAChR亞單位基因家族的成員依據(jù)其氨基酸序列分成兩組一組包含所謂的α亞單位，第二組包含β亞單位。三種α亞單位α 7、α 8和α 9，當(dāng)單獨(dú)表達(dá)時(shí)，已顯示可形成功能受體，因此推斷其可形成均寡聚合的五聚體受體(homoo ligomeri c pentameric receptors)。已開發(fā)出一種nAChR的變構(gòu)轉(zhuǎn)變態(tài)模式，其涉及至少一種靜止態(tài)、活化態(tài)，及“脫敏化”封閉通道態(tài)，一種使受體變得不再對(duì)激動(dòng)劑敏感的過程。不同的nAChR配體可穩(wěn)定其優(yōu)先結(jié)合的受體的構(gòu)型狀態(tài)。例如激動(dòng)劑Ach和㈠煙堿分別穩(wěn)定該活化態(tài)和脫敏化態(tài)。煙堿受體活性的變化已涉及多種疾病。其中一些例如重癥肌無力與常染色體顯性基因夜間額葉癲癇(ADNFLE)與因受體數(shù)量減少或脫敏化程度上升所致的煙堿傳遞活性下降有關(guān)。也推斷煙堿受體減少會(huì)介導(dǎo)阿爾茨海默氏病與精神分裂癥的疾病所見到的認(rèn)知缺陷。來自煙草的煙堿受體也受煙堿受體介導(dǎo)，且由于煙堿的效應(yīng)是穩(wěn)定脫敏化的受體，因此提高煙堿受體活性可降低對(duì)吸煙的渴望。已建議使用會(huì)結(jié)合nAChRs的化合物治療多種涉及膽堿能功能下降的病變?nèi)鐚W(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷與記憶喪失。期望α 7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)有益于多種疾病，包括阿爾茨海默氏病、路易體癡呆、注意力缺陷多動(dòng)癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥、雙向情感障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦創(chuàng)傷和其中已喪失膽堿能突觸的神經(jīng)性、退化性與精神性病變，包括時(shí)差綜合征(jet lag)、尼古丁成癮和疼痛。然而,用作用于與ACh相同位點(diǎn)的煙堿受體激動(dòng)劑治療是成問題的，因?yàn)椴粌HACh被激活，而且還通過包括脫敏化和非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用的過程來阻斷受體活性。此外，長(zhǎng)期活化似乎誘導(dǎo)長(zhǎng)效性失活。預(yù)計(jì)因此，ACh激動(dòng)劑在長(zhǎng)期給予后可喪失效力。一般針對(duì)煙堿受體和特別是α 7煙堿受體的脫?；饔脮?huì)限制所施用的激動(dòng)劑作用的持續(xù)時(shí)間。發(fā)明描述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些新的嗎啉代噻唑衍生物可提高激動(dòng)劑對(duì)煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的效力。具有此種類型的作用的化合物(下文稱為正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)可能適用于治療與煙堿傳遞作用下降有關(guān)的病癥。此類化合物的療效可以恢復(fù)神經(jīng)元之間的正常溝通，不會(huì)影響活化作用的短暫模式(temporal profile)。此外，正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑預(yù)計(jì)不會(huì)產(chǎn)生與長(zhǎng)期給予激動(dòng)劑可出現(xiàn)的相同的受體長(zhǎng)期失活。本發(fā)明的正向nAChR調(diào)節(jié)劑適用于治療和預(yù)防其中調(diào)節(jié)a 7煙堿受體為有益的精神病變、智力受損病變和疾病、炎性疾病和病癥。本發(fā)明涉及具有正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)、特別是提高激動(dòng)劑針對(duì)a 7煙堿受體的效力的嗎啉代噻唑衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及其制備方法和包含它們的藥用組合物。本發(fā)明也涉及這些衍生物在制備藥物中的用途，以治療和預(yù)防其中調(diào)節(jié)a 7煙堿受體為有益的精神病變、智力受損病變和疾病、炎性疾病和病癥。本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防其中調(diào)節(jié)a 7煙堿受體為有益的精神病變、智力受損病變和疾病、炎性疾病和病癥的這些衍生物。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物且不具有激酶活性。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 或其立體化學(xué)異構(gòu)體，其中 R1為Cu烷基、被I、2或3個(gè)鹵素取代基取代的Cu烷基、被I個(gè)氰基取代的CV6烷基、被I個(gè)雜芳基取代的CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、被I、2、3或4個(gè)甲基取代的C3_6環(huán)烷基、被I個(gè)輕基取代的C3_6環(huán)燒基、(C3_6環(huán)燒基)C^6燒基、(Cu燒基氧基)C1^燒基、(齒代Cu燒基氧基)Cu烷基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、吡咯烷基、被I個(gè)Cy烷基取代的吡咯烷基，或被1、2或3個(gè)選自甲基與氧代的取代基取代的四氫呋喃基； 芳基為2，2-二氟-1，3-苯并二噁烷基；苯基；或被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1^6烷基、C1^4烷基氧基與氨基磺?；?； 雜芳基為單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)基，其包含至少一個(gè)選自N、0與S的雜原子，任選被1、2個(gè)或在可能時(shí)被3個(gè)選自下列的取代基取代=Ch烷基、CV4烷基氧基、C3_6環(huán)烷基與三氟甲基; R2與R3獨(dú)立為H、CV4烷基或三氟甲基； 或R2與R3結(jié)合在一起，形成1，2-乙烷二基或1，3-丙烷二基； Ar為 R4-H-或R4-十 R4與R5獨(dú)立為H、CV4烷基、三氟甲基、C3_6環(huán)烷基或Ci_4烷基氧基； 或其酸加成鹽或其溶合物。
2.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物,其中 R1為Cu烷基、被3個(gè)氟取代基取代的Cy烷基、被I個(gè)氰基取代的甲基、被3，5- 二甲基-4-異噁唑基取代的甲基、被3-甲基-5-異噁唑基取代的甲基、C3_6環(huán)烷基、被1、2、3或4個(gè)甲基取代的環(huán)丙基、被I個(gè)羥基取代的環(huán)丙基、(C3_6環(huán)烷基)CV2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、被I個(gè)甲基取代的吡咯烷基或被3個(gè)選自甲基與氧代的取代基取代的四氫呋喃基； 芳基為2, 2- 二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-5-基；2，2- 二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基；苯基；或被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基與氨基磺?；?； 雜芳基為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、I，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并異噁唑基，各自未被取代或被·1、2個(gè)或在可能時(shí)被3個(gè)選自下列的取代基取代甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、甲氧基或三氟甲基。
3.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫或甲基。
4.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物,其中R3為甲基。
5.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R4為H、甲基、三氟甲基、環(huán)丙基或甲氧基。
6.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R5為氫或甲基。
7.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物,其中 R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、I-甲基環(huán)丙基、2，2，3，3-四甲基丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丁基)甲基； Het為3-甲基-異噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-4-基、5-甲基-異噁唑_3_基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
8.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R2與R3為甲基且具有順式構(gòu)型。
9.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R5為甲基。
10.依據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為 N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 嗎啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-環(huán)丙烷乙酰胺(化合物I); N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 嗎啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異噁唑甲酰胺(化合物18)； N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 嗎啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異噁唑甲酰胺(化合物4);與 N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 嗎啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-乙酰胺(化合物60)。
11.一種藥用組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所定義的化合物作為活性成分。
12.—種產(chǎn)品，其包含 (a)依據(jù)權(quán)利要求I所定義的式(I)化合物，與 (b)a 7煙堿受體激動(dòng)劑，其選自 I，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯，單鹽酸鹽(SSR180711A)； (-)_螺[I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3，5’ -噁唑烷]-2’ -酮；(+)-N-(I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺； 3-[(2，4_ 二甲氧基)亞芐基]-假木賊堿二鹽酸鹽(GTS-21) ;[N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺鹽酸鹽]PNU-282987;煙堿；伐尼克蘭；A-582941 ；AR-R17779 ;TC_1698 ；PHA-709829 ;托烷司瓊；WAY-317538 ；MEM3454 ；EVP-6124 ;TC_5619 ；MEM-63908 ；與AZD-0328，作為供同時(shí)、分開或依序用于預(yù)防或治療精神病變、智力受損病變或炎性疾病的組合制劑。
13.依據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用作藥物。
14.依據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療阿爾茨海默氏病、路易體癡呆、注意力缺陷多動(dòng)癥、焦慮癥、精神分裂癥、躁狂癥、躁郁癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、腦創(chuàng)傷、時(shí)差綜合征、尼古丁成癮、疼痛；內(nèi)毒素血癥、內(nèi)毒素性休克、膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、銀屑病、蕁麻疹、炎性腸病、炎性膽病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、術(shù)后腸梗阻、胰腺炎、心臟衰竭、急性肺損傷或同種異體移植排斥；精神分裂癥中的認(rèn)知損害、阿爾茨海默氏病中的認(rèn)知損害、輕度認(rèn)知損害、帕金森氏病、注意力不集中多動(dòng)癥、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、術(shù)后腸梗阻和急性肺損傷。
15.一種制備依據(jù)權(quán)利要求11所定義的藥用組合物的方法，其包括均勻混合藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及嗎啉代噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其在治療中的用途。本發(fā)明特別涉及煙堿乙酰膽堿受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，這樣的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有提高煙堿受體激動(dòng)劑的效力的能力。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102639530SQ201080053890
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者B·C·A·G·德貝克, G·J·麥克唐納德, J·E·勒納茨 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司