專利名稱：作為單胺再攝取抑制劑的四氫喹啉吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫喹啉吲哚化合物和使用它們的方法。具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療與單胺重?cái)z取抑制劑相關(guān)的疾病
背景技術(shù)：
長時(shí)間以來將單胺缺乏與抑郁癥、焦慮(anxiolytic)障礙和其他障礙相聯(lián)系(參見，例如Charney 等，J. Clin . Psychiatry(臨床精神病學(xué)雜志)(1998)59,1-14 ；Delgado 等，J. Clin. Psychiatry (臨床精神病學(xué)雜志)(2000)67,7-11 ；Resser 等，Depress. Anxiety (抑郁癥和焦慮癥)(2000) 12 (增刊 I) 2-19 ;和 Hirschfeld 等，J. Clin.Psychiatry (臨床精神病學(xué)雜志)(2000)61,4-6。具體地，血清素(5-羥色胺)和去甲腎上腺素被認(rèn)為是在情緒調(diào)節(jié)中起重要作用的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRI)諸如氟西汀(fluoxetine),舍曲林(sertraline),帕羅西汀(paroxetine),氟伏沙明(fIuvoxamine),西酞普蘭(citalopram)和依他普侖(escitalopram)已經(jīng)提供了對(duì)抑郁癥的治療(Masand等，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69_84)。交感神經(jīng)素或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑諸如瑞波西汀(reboxetine),阿托西汀(atomoxetine),地昔帕明(desipramine)和去甲替林(nortryptyline)已經(jīng)提供了對(duì)抑郁癥、注意缺陷障礙和多動(dòng)障礙的有效治療(Scates 等，Ann. Pharmacother.(藥物治療學(xué)年鑒)(2000)34,1302-1312 ；Tatsumi 等，Eur. J. Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志)(1997) 340, 249-258)。血清素和去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的增強(qiáng)被認(rèn)為與僅單獨(dú)增強(qiáng)血清素或去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞相比，在抑郁癥和焦慮障礙的藥物治療方面是協(xié)同的(Thase等，Br. J. Psychiatry (英國精神病學(xué)雜志)(2001) 178, 234, 241 ；Tran 等，J. Clin.Psychopharmacology (臨床神經(jīng)藥理學(xué)雜志)(2003) 23, 78-86)。血清素和去甲腎上腺素兩者的雙重重?cái)z取抑制劑，諸如度洛西汀(duloxetine),米那普倫(milnacipran)和文拉法辛(venlafaxine)目前在市場上銷售用于治療抑郁癥和焦慮障礙(Mallinckrodt等，J. Clin. Psychiatry (臨床精神病學(xué)雜志)(2003) 5 (I) 19-28 ；Bymaster 等，Expert Opin.Investig. Drugs (2003) 12 (4) 531-543)。血清素和去甲腎上腺素的雙重重?cái)z取抑制劑還為精神分裂癥和其他精神病，運(yùn)動(dòng)障礙，藥癮，認(rèn)知障礙(cognitive disorders),阿爾茨海默病，強(qiáng)迫行為(obsessive-compulsive behaviour),注意缺陷障礙/驚恐發(fā)作,社交恐怖癥，進(jìn)食障礙諸如肥胖癥、厭食癥、貪食癥和“狂食癥(binge-eating) ”,應(yīng)激,高血糖癥,高脂血癥，非胰島素依賴型糖尿病，癲癇癥諸如癲癇提供潛在的治療，并為與由卒中、腦外傷、腦缺血、頭部損傷和出血引起的神經(jīng)損傷相關(guān)的病癥提供治療。血清素和去甲腎上腺素的雙重重?cái)z取抑制劑還為泌尿道的病癥和疾病狀態(tài)，以及疼痛和炎癥提供潛在的治療。最近，抑制去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的重?cái)z取的“三聯(lián)重?cái)z取(triplereuptake)”抑制劑(“廣譜抗抑郁藥”)已經(jīng)被認(rèn)為可用于治療抑郁癥和其他CNS適應(yīng)證(Beer 等，J. Clinical Pharmacology (臨床藥理學(xué)雜志)(2004)44 :1360-1367 ；Skolnick等，Eur J Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志)(2003) Feb 14 ；461(2-3) :99_104。
單胺重?cái)z取抑制劑還用于疼痛治療。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清素在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的疼痛過程中具有作用并且促成炎癥和神經(jīng)損傷中的外周致敏和痛覺過敏(Sommer等，MolecularNeurobiology (分子神經(jīng)生物學(xué))(2004) 30 (2)，117-125。血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑度洛西汀已經(jīng)顯示在動(dòng)物模型中的疼痛治療中有效(Iyengar等，J. Pharm. Exper.Therapeutics (藥物試驗(yàn)治療學(xué)雜志)(20040，311，576-584)。因此對(duì)于有效用作血清素重?cái)z取抑制劑，去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，多巴胺重?cái)z取抑制劑，和/或血清素、去甲腎上腺素和/或多巴胺的雙重重?cái)z取抑制劑，或去甲腎上腺素、血清素和多巴胺的三聯(lián)重?cái)z取抑制劑的化合物，以及制備這些化合物的方法和在抑郁癥、焦慮障礙、泌尿生殖器病癥、疼痛和其他病癥的治療中使用這些化合物的方法存在著需求。本發(fā)明滿足了這些需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中m是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是Cu烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為式II
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是[1-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4_四氫-喹啉-4-基]-甲基-胺或其藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥、焦慮癥或兩者。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥、焦慮癥或兩者的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥、焦慮癥或兩者的藥劑中的用途。
16.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用載體。
全文摘要
式(I)的化合物或其藥用鹽，其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。還提供了這些化合物的藥物組合物、使用方法、以及制備方法。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102639524SQ201080054382
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者賴安·克雷格·舍內(nèi)費(fèi)爾德 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司