專利名稱：用作嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的吡啶-2-酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及季銨型吡啶-2-酮衍生物、用于它們制備的方法和中間體、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
彈性蛋白酶可能是體內(nèi)最有破壞性的酶，其具有降解幾乎全部結(jié)締組織組分的能力。許多病理癥狀都已經(jīng)牽涉了由彈性蛋白酶引起的非受控蛋白水解降解作用。人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(Human Neutrophil Elastase, hNE)是絲氨酸蛋白酶糜蛋白酶超家族中的一員，所述人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶是一種貯存在嗜中性白細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒中的33-KDa酶。在嗜中性白細(xì)胞中，NE的濃度超過5mM并且其總細(xì)胞量據(jù)估計高達(dá)3pg。一旦激活，NE迅速從顆粒釋放進(jìn)入細(xì)胞間隙中，有一部分與嗜中性白細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)膜保持結(jié)合 (參見Kawabat等人.2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10)。NE主要的胞內(nèi)生理功能是降解由嗜中性白細(xì)胞吞噬的外來有機(jī)分子，而胞外彈性蛋白酶的主要靶標(biāo)是彈性蛋白(Janoffand Scherer, 1968，J. Exp. Med. 128，1137-1155)。與其它蛋白酶(例如，蛋白酶 3)相比，NE能夠降解幾乎所有的胞外基質(zhì)和關(guān)鍵血漿蛋白，在這一點(diǎn)上，它是獨(dú)一無二的(參見Kawabat等人，2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10)。它降解多種胞外基質(zhì)蛋白質(zhì),例如彈性蛋白、3型和4型膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白、細(xì)胞因子等等(Ohbayashi, H.，2002, ExpertOpin. Investig. Drugs, 11，965-980)。NE是在慢性肺病(包括上皮損傷)中所觀察到多種病變的主要共同介質(zhì)(common mediator) (Stockley, R. A. 1994, Am. J. Resp. Crit. CareMed. 150，109-113)。NE的破壞性角色幾乎在40多年前就已經(jīng)確定下來，當(dāng)時Laurell和Eriksson報道了慢性氣流阻塞和肺氣腫與血清O1-抗胰蛋白酶缺陷有關(guān)(Laurell andEriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。隨后，ct f 抗膜蛋白酶被確定為最重要的人NE的內(nèi)源性抑制劑。人們認(rèn)為，人NE和內(nèi)源性抗蛋白酶之間的失恒是導(dǎo)致肺組織中存在過量人NE的原因，而過量人NE被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要致病因素。如主要在肺氣腫中所觀察到的那樣，過量的人NE表現(xiàn)出顯著的破壞性行為(destructive profile)并主動參與破壞正常的肺結(jié)構(gòu)，接著不可逆地擴(kuò)大呼吸氣腔(respiratory airspace)。在a丨-蛋白酶抑制劑缺陷小鼠中，肺中嗜中性白細(xì)胞募集度增加，這種增加與增加的肺彈性蛋白酶負(fù)荷和肺氣腫相關(guān)(Cavarra等人，1996，Lab.Invest. 75，273-280)。支氣管肺泡灌洗液中NE a i-蛋白酶抑制劑復(fù)合物水平較高的個體與較低水平的個體相比，前者在肺功能方面顯示出顯著加速的衰退(Betsuyaku等人，2000，Respiration, 67，261-267)。在大鼠中經(jīng)由氣管滴注人NE會導(dǎo)致肺出血、急性期間(acute phase)的嗜中性白細(xì)胞積聚和慢性期間(chronic phase)的肺氣腫性改變(Karaki 等人,2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med. , 166, 496-500)。研究已經(jīng)表明，可通過用NE抑制劑進(jìn)行預(yù)處理來抑制由NE引起的倉鼠的急性期肺氣腫和肺出血(Fujie等人,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
COPD的主要病理特征是嗜中性白細(xì)胞主導(dǎo)的氣道炎癥和氣道粘液阻塞，包括囊性纖維化和慢性支氣管炎。NE破壞粘蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致氣道的粘液阻塞。據(jù)報道，NE增加主要呼吸性粘蛋白基因即MUC5AC白勺表達(dá)(Fischer, B. M&Voynow, 2002, Am. J. Respir.Cell Biol. ,26,447-452)。經(jīng)氣霧劑向豚鼠給予NE，在接觸的20分鐘之內(nèi)會產(chǎn)生大范圍的上皮損傷(Suzuki 等人,1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med. , 153, 1405-1411)。此外，NE在體外會降低人呼吸上皮纖毛的搏動頻率(beat frequency) (Smal Iman等人，1984，Thorax, 39，663-667)，這與在COPD患者中觀察到的粘液纖毛清除降低相一致(Currie等人，1984，Thorax, 42，126-130)。在倉鼠氣道中滴注NE導(dǎo)致粘液腺增生(Lucey等人，1985，Am. Resp. Crit. Care Med.，132，362-366)。在哮喘的粘液分泌過多中同樣暗含了 NE的作用。在變應(yīng)原致敏的豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制劑阻止了杯狀細(xì)胞脫粒和粘液分泌過多(Nadel 等人，1999，Eur. Resp. J.，13，190-196)。同樣已經(jīng)表明，NE在肺纖維化的發(fā)病機(jī)理中起了一定作用。在肺纖維化患者的血清中，NE a j-蛋白酶抑制劑復(fù)合物增加,這與這些患者的臨床參數(shù)相關(guān)聯(lián)(Yamanouchi 等人，1998，Eur. Resp. J.，11，120-125)。在人肺纖維化的鼠科模型中，NE抑制劑降低了博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(Taooka 等人，1997，Am. J. Resp. Crit. Care Med.，156，260-265)。進(jìn)一步地,研究者已經(jīng)證明，NE缺陷小鼠對博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化具有抗性(Dunsmore等人，2001，Chest, 120，35S-36S)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展成為ARDS的患者中，血漿NE水平升高，這暗示了 NE在早期ARDS疾病發(fā)病機(jī)理中的重要性(Donnelly等人，1995，Am. J. Res.Crit. Care Med.，151，428-1433)。在肺癌區(qū)域中，抗蛋白酶和與抗蛋白酶復(fù)合的NE增加(Marchandise等人，1989，Eur. Resp. J. 2, 623-629)。近期研究已經(jīng)證明，NE基因啟動子區(qū)域的多形性與肺癌的發(fā)展相關(guān)(Taniguchi等人，2002, Clin. Cancer Res. , 8, 1115-1120)。由內(nèi)毒素引起的試驗(yàn)動物急性肺損傷與NE水平的上升有關(guān)(Kawabata，等人，1999, Am. J. Resp. Crit. Care.，161，2013-2018)。已經(jīng)證明，由氣管內(nèi)注入脂多糖引起的小鼠急性肺炎提高了支氣管肺泡灌洗液中NE的活性，通過NE抑制劑可以顯著地抑制所述活性(Fujie 等人,1999, Eur. J. Pharmacol. , 374, 117-125 ；Yasui,等人,1995, Eur. Resp.J.，8，1293-1299)。在由腫瘤壞死因子a (TNF a )和(肉豆蘧酸佛波醇酯)醋酸酯(phorbolmyristate acetate, PMA)導(dǎo)致的離體灌注兔肺急性肺損傷模型中觀察到嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺微血管滲透性增加，NE同樣在其中扮演了重要角色(Miyazaki等人，1998，Am.J. Respir. Crit. Care Med. , 157, 89-94)。同樣，已經(jīng)有人提出NE在野百合堿誘導(dǎo)的肺血管壁增厚和心臟肥大中扮演角色(Molteni 等人，1989，Biochemical Pharmacol 38,2411-2419)。絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑能逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高血壓和大鼠肺動脈的重塑(Cowan等人，2000，NatureMedicine.，6，698-702)。近期研究已經(jīng)表明，絲氨酸彈性蛋白酶即NE或血管彈性蛋白酶是香煙煙霧(cigarate smoke)誘導(dǎo)的豚鼠小肺動脈肌化中的重要因素(Wright等人,2002, Am. J. respi r. Crit. Care Med. , 166, 954-960)。NE在以下過程中發(fā)揮作用實(shí)驗(yàn)性腦缺血損傷中(Shimakura等人，2000, Brain Research, 858, 55-60)、缺血-再灌注肺損傷(Kishima 等人，1998, Ann.Thorac. Surg. 65, 913-918)和大鼠心臟心肌缺血(Tiefenbacher 等人，1997，Eur.J. Physiol.，433，563-570)。在炎性腸病如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中血漿中的人NE水平顯著高于正常(Adeyemi等人，1985，Gut, 26，1306-1311)。此外，還假設(shè)NE牽涉到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理(Adeyemi等人，1986，Rheumatol. Int.，6，57)。膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎在小鼠中的發(fā)展受到NE抑制劑的阻抑(Kakimoto等人，1995，Cellular Immunol. 165，26-32)。因而，人NE是已知的最具破壞性的絲氨酸蛋白酶之一，其涉及各種炎癥性疾病。人NE的重要內(nèi)源性抑制劑是Ci1-抗胰蛋白酶。人們認(rèn)為，人NE和抗蛋白酶之間的失衡會產(chǎn)生過量的人NE,這導(dǎo)致非受控的組織破壞。抗胰蛋白酶可用性(availability)的降低可擾亂蛋白酶/抗蛋白酶的平衡，所述a i-抗胰蛋白酶可用性的降低即可以通過用氧化劑(例如香煙煙霧)滅活來實(shí)現(xiàn)，也可以因遺傳上不能產(chǎn)生足夠的血清水平而產(chǎn)生。人NE已經(jīng)牽涉在多種疾病的促進(jìn)或惡化中，這些疾病為例如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高壓、哮喘包括頑固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癖、缺血性再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、全身炎癥性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome) (SIRS)、慢性創(chuàng)傷(chronic wound)、癌癥、 動脈粥樣硬化、消化性潰瘍(peptic ulcers)、克羅恩病(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)或胃粘膜損傷(gastric mucosal injury)。具體的病癥包括例如肺氣腫、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、缺血性再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺動脈聞壓。a-I-抗胰蛋白酶缺乏癥(a-1-antitrypsin deficiency) (AATD)是由 a-I 抗胰蛋白酶低血清水平導(dǎo)致的遺傳基因性障礙?；加蠥ATD的患者易于發(fā)展成多種疾病包括肺病例如肺氣腫和C0PD、肝病例如肝硬化和皮膚疾病例如脂膜炎?；加蠥ATD的患者特別易于發(fā)展成肺病例如COPD和肺氣腫。當(dāng)患有AATD的患者暴露于環(huán)境因素例如香煙煙霧和粉塵接觸(dust exposure)時，這些病癥可能加速。針對AATD的多種治療已被批準(zhǔn)包括Prolasdn 、Araslast 、Zemaira 。這些治療全部為靜脈給予至患者以增加血清中的a-I-抗胰蛋白酶水平的蛋白質(zhì)或其衍生物。然而，仍需識別用于患有AATD患者的可選擇的治療。WO 2005/026123, WO 2007/107706, WO 2007/129962, W02007/129963, WO2008/030158披露了用作人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的一些吡啶-2-酮和吡嗪-2-酮衍生物。本申請披露了攜帶季銨取代基的吡啶-2-酮和吡嗪-2-酮衍生物。所述化合物為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的有效抑制劑并且也具有有利的DMPK和物理性質(zhì)例如良好的溶解性。具體地，所述化合物具有使它們特別適于通過吸入給藥的性質(zhì)。例如，一些化合物在吸入后在肺中預(yù)期表現(xiàn)出高保留。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供式⑴化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中X表示CH。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物，其中R3表示在3-(間)位取代有三氟甲基的苯基。
4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立地表示C1-C4烷基。
5.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5結(jié)合在一起從而使基團(tuán)NR4R5—起表示5-或6-元環(huán)狀銨基；和R6表示C1-C4燒基。
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R7表示4-氰基苯基。
7.權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示甲基。
8.如權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物，其選自 .1-{2-[ ({5-[I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-6-甲基-2-氧代-I-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2- 二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}-1_甲基吡咯烷鎗Y ； . 1-{4-[({5-[I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-6-甲基-2-氧代-I-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]丁基}-I-甲基吡咯烷鎗Y; . 2-[({5-[I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-6-甲基-2-氧代-I-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]-N，N，N-三甲基乙銨Y; . 4-[ ({5-[I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-6-甲基-2-氧代-I-[3-(三氟甲基)苯基]_1，2- 二氫卩比唳-3-基}擬基)氨基]-N, N, N- 二甲基丁 -I-銨Y ； .1-{3-[ ({5-[I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-6-甲基-2-氧代-I-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2- 二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}-1_甲基吡咯烷鎗Y ； . 3_ [ ({6- [I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4- [3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-基}羰基)氨 基]-N，N，N-三甲基丙-I-銨Y;和 3-(5- (I- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基)-6-甲基-2-氧代-I-(3-(三氟甲基)苯基)-I, 2- 二氫吡啶-3-甲酰氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨Y ； 其中Y表示藥用陰離子。
9.如權(quán)利要求I中定義的式⑴化合物，其為3-(5-(1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基)-6_甲基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2_ 二氫吡啶-3-甲酰氨基)-N，N, N-三甲基丙-I-銨Y ; 其中Y表示藥用陰離子。
10.如權(quán)利要求I中定義的式⑴化合物，其為3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基)-6_甲基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2_ 二氫吡啶-3-甲酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-I-銨苯磺酸鹽。
11.如權(quán)利要求I中定義的式⑴化合物，其為3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基)-6_甲基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2_ 二氫吡啶-3-甲酰氨基)-N, N, N-三甲基丙-I-銨苯磺酸鹽形式B。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式(I)化合物和藥用輔料、稀釋劑或載體。
13.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用在治療中。
14.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的活性是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
15.治療炎癥性疾病或病癥或降低炎癥性疾病或病癥風(fēng)險的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
16.聯(lián)用產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的化合物和其它治療劑，用于治療炎癥性疾病，其中將權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的化合物和其它治療劑同時或順序給藥或作為聯(lián)合制劑給藥。
17.制備權(quán)利要求I的式(I)化合物的方法，所述方法包括 使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 式(II)化合物為
18.式(II)化合物或其鹽
19.式(VIII’)化合物或其鹽
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其R1、R3、R4、R5、R6、R7、L、X和Y如說明書中所定義；用于制備它們的方法和中間體、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。所述化合物為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑。
文檔編號C07D401/14GK102639505SQ201080054856
公開日2012年8月15日 申請日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日
發(fā)明者A.克里斯托弗森, A.穆魯甘, J.米, L.K.伯格斯特羅姆, M.林德斯喬, M.阿什頓, P.O.斯喬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司