專利名稱：4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5h)-酮與草酸的共結(jié)晶及其 ...的制作方法
4- {[ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2, 2- 二氟乙基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮與草酸的共結(jié)晶及其作為殺蟲劑的用途本發(fā)明涉及一種4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)-氨基}呋喃_2(5H)_酮與草酸的新穎共結(jié)晶，其制造方法和用途?；衔?_[ [ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2 二氟乙基)氨基]呋喃_2 (5H)-酮和該化合物的制備方法是已知的。同樣已知的是該化合物具有殺蟲和/或殺螨作用。例如，WO 2007/115644 Al首次描述了該化合物的制備及其用于控制節(jié)肢動物，特別是昆蟲的用途。該化合物的制備也在WO 2009/036899 Al中描述。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由已知方法制備的化合物不能以經(jīng)濟(jì)上重要的形式使用。已知的是，固體可以以無定形和結(jié)晶形式，以及多晶型物(Polymorphe)、水合物和溶劑合物的形式存在，特別是對物理性能，例如溶解度，吸收進(jìn)入有機(jī)體的生物利用率，吸 濕性和熔點，可能具有顯著的影響。這些物理性能可能以某種方式限制或擴(kuò)展物質(zhì)的可用性。另外已知的是對于一些多晶型物，特別的變型在直至熔點的整個溫度范圍內(nèi)構(gòu)成熱力學(xué)穩(wěn)定相，而與此不同地，在其它體系情況下，存在一個或多個穩(wěn)定性發(fā)生逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)變點。不可能預(yù)期穩(wěn)定性，以及特別地，上述轉(zhuǎn)變點的存在和位置。J. Bernstein, R. J. Davey,J. 0. Henck, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 3440-3461 中存在關(guān)于這些基礎(chǔ)熱力學(xué)關(guān)系的知識水平的綜述?；钚猿煞忠愿鞣N結(jié)晶變體的形式存在對于制造方法的發(fā)展和配制劑的發(fā)展具有重大意義。例如，化合物的不同的結(jié)晶變體除了在外表(結(jié)晶習(xí)性)和硬度方面不同，還在許多其它物理化學(xué)性能方面不同。在穩(wěn)定性、可過濾性、可磨性、溶解性、吸濕性、熔點、固體密度和流動性方面的差異可能對植物處理劑的質(zhì)量和功效產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響。迄今并未能預(yù)期結(jié)晶變體的存在和數(shù)目，包括其物理化學(xué)性能。特別地，不能預(yù)先確定熱力學(xué)穩(wěn)定性以及在生物體中給藥之后的不同行為。固體的另一種結(jié)晶變體為所謂的共結(jié)晶。這些包括具有所謂的共形成體(coformer)的固體。與原始的固體相比，其也可以獲得有利的物理性能。例如，WO 2008/013823 A2描述一種制造共結(jié)晶的方法，該共結(jié)晶包括(2R-反式)-6-氯-5 [[4-[(4_氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-哌嗪基]羰基]-N，N，1-三甲基-a -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺或其鹽酸鹽或其游離堿和共形成體，其可以為精氨酸、脲、水楊酸、4-氨基水楊酸和苯甲酸。公開的共結(jié)晶也可以含有多于一種共形成體。其中結(jié)晶固體和共形成體相對于彼此存在的化學(xué)計量比可以為1:1、2:1或1:2。另外說明發(fā)現(xiàn)的共結(jié)晶具有有利的溶解性、溶解速率、生物利用率、穩(wěn)定性和進(jìn)一步加工性。WO 2008/013823 A2中公開的用于制造共結(jié)晶的方法可以特征在于將結(jié)晶固體與至少一種共形成體一起碾磨，或?qū)⒔Y(jié)晶固體與至少一種共形成體一起熔融，或另外將結(jié)晶固體與至少一種共形成體一起溶解和隨后結(jié)晶。關(guān)于這一點，結(jié)晶物質(zhì)和至少一種共形成體相對于彼此的化學(xué)計量比可以為1:1至1:100。結(jié)晶固體和至少一種共形成體也可以與少量溶劑一起進(jìn)行上述碾磨。
WO 2008/013823 A2中公開的用于表征形成的共結(jié)晶的方法和設(shè)備包括熱解重量分析法(TGA)，X射線粉末衍射法分析(p-XRD)和差示量熱法(DSC)。WO 2008/013823 A2并未公開包含4-{[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)_氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共結(jié)晶。此外，WO 2008/013823 A2僅公開結(jié)晶固體的共結(jié)晶通?？赡茉谏鲜鑫锢硇阅芊矫娴母纳破鹜怀鲎饔茫遣⑽磳τ赪O 2008/013823 A2中公開的共結(jié)晶做出解釋。另外看起來公開的共結(jié)晶是否實際上存在值得懷疑。所公開的是僅僅暗示可能存在共結(jié)晶。并未公開單晶生長及其測量的最終證據(jù)。作為顆粒表面處的衍射和折射的結(jié)果，公開的X射線粉末衍射法測量也可能傳遞錯誤的信息。US 2007/0212683 Al公開VX-950，一種肝炎C病毒抑制劑，尤其和草酸一起的共結(jié)晶。類似于WO 2008/013823 A2的公開內(nèi)容，其中也一般性公開所得共結(jié)晶可具有有利的物理性能。盡管公開了共結(jié)晶的懸浮液的穩(wěn)定性測量，但是沒能找到純的結(jié)晶固體和共結(jié)晶之間的對比公開內(nèi)容。此外，同樣在US 2007/0212683 Al的公開內(nèi)容中，公開的共 結(jié)晶的存在性可能值得懷疑，因為其中也僅進(jìn)行了 X射線粉末衍射法測量，其中由其產(chǎn)生誤差源。WO 2008/096005 Al描述作為農(nóng)用化學(xué)活性物質(zhì)的共形成體的甲基托布津，該農(nóng)用化學(xué)活性物質(zhì)必須包括至少一個用作氫鍵的氫受體的官能團(tuán)。與WO 2008/013823 A2 和 US 2007/0212683 Al 相反，在 WO 2008/096005 Al 中
檢測到一些共結(jié)晶的單晶。但是并未描述包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ 二氟乙基)_氨基}呋喃_2(5H)_酮的共結(jié)晶的單晶。同時公開了這些共結(jié)晶的形成可能既不適合，也不能預(yù)期。因此由此出發(fā)，如同并未通過檢測單晶公開4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)_酮的共結(jié)晶存在的WO 2008/013823 A2和US 2007/0212683 Al和其它現(xiàn)有技術(shù)一樣，WO 2008/096005 Al的公開內(nèi)容不能預(yù)期4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共結(jié)晶或使其變得顯而易見。從該現(xiàn)有技術(shù)和其中存在的缺點出發(fā)，本發(fā)明的目的因此是提供一種共結(jié)晶，其改變4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的物理性能，使得獲得上述優(yōu)點。作為本發(fā)明的第一主題，現(xiàn)以意外發(fā)現(xiàn)這一目的由包含4- {[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共結(jié)晶實現(xiàn)，特征在于該共結(jié)晶包含草酸作為共形成體。在本發(fā)明上下文中，共結(jié)晶表示一種物質(zhì)，其在室溫(23°C )和環(huán)境壓力(1013hPa)下是固體，并且在其晶格中包括至少兩種彼此通過氫鍵互相作用的純物質(zhì)，晶格中存在的所有純物質(zhì)在室溫(23°C )和環(huán)境壓力(1013 hPa)下也是固體。如本發(fā)明上下文中所使用的，術(shù)語“共形成體”表示一種純物質(zhì)，其不是4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮，以及與4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃_2(5H)_酮一起以至少一種化學(xué)計量比形成僅具有一個熔點的加合物。在本發(fā)明上下文中，4_{[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮表示式(I)的物質(zhì)的所有多晶型物，溶劑合物和水合物
權(quán)利要求
1.共結(jié)晶，包含4-{[(6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃_2 (5H)-酮，特征在于其包含草酸作為共形成體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的共結(jié)晶，特征在于其由4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮和草酸組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的共結(jié)晶，特征在于4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)氨基}呋喃_2 (5H)-酮對草酸的化學(xué)計量比為2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的共結(jié)晶，特征在于其具有單斜晶形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4任ー項的共結(jié)晶，特征在于其具有空間群C2/c。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5任ー項的共結(jié)晶，特征在于其具有110°C至130°C的熔點。
7.用于制造包含4-{[ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)_酮的共結(jié)晶的方法，特征在于其至少包括以下步驟 a)使4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮與草酸混合，獲得混合物A， b)任選地使混合物A和溶劑進(jìn)一歩混合，獲得混合物A’，和 c)碾磨混合物A或混合物A’，獲得本發(fā)明的共結(jié)晶。
8.用于制造包含4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)-氨基}呋喃_2 (5H)-酮的共結(jié)晶的方法，特征在于其至少包括以下步驟 a)提供4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的飽和溶液(A)和/或草酸的飽和溶液(B)，和 b)混合溶液㈧和(B)，和/或向溶液㈧中添加至少ー種固體形式的草酸和/或向溶液(B)中添加固體形式的4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)氨基}呋喃-2(5H)_ 酮。
9.4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮與作為共形成體的草酸的共結(jié)晶用于控制動物害蟲的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，特征在于所述動物害蟲為在農(nóng)業(yè)、森林、倉庫蟲害防治和材料保護(hù)中和衛(wèi)生部門中存在的昆蟲、蜘蛛和/或線蟲。
11.用于控制動物害蟲的試劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至6任ー項所定義的共結(jié)晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的試劑，特征在于所述動物害蟲為在農(nóng)業(yè)、森林、倉庫蟲害防治和材料保護(hù)中和衛(wèi)生部門中存在的昆蟲、蜘蛛和/或線蟲。
13.用于保護(hù)種子和/或發(fā)芽植物免受害蟲侵染的方法，其中所述種子用根據(jù)權(quán)利要求11的試劑處理。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，特征在于所述種子為轉(zhuǎn)基因種子，和所述害蟲為農(nóng)業(yè)中存在的昆蟲、蜘蛛和/或線蟲。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮與草酸的新穎共結(jié)晶，其制備方法和用途。
文檔編號C07D405/12GK102712631SQ201080059578
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月27日
發(fā)明者B.奧勒尼克, D.施托希, H-C.魏斯, M.魏斯, U.施韋多普, W.維爾特 申請人:拜爾技術(shù)服務(wù)有限責(zé)任公司