專利名稱：4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-IH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉鹽，以及包含所述鹽的藥物組合物，還涉及其在治療和/或預防O受體關(guān)聯(lián)疾病中的用途。
背景技術(shù)：
近年來，通過對與目標疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其它生物分子的結(jié)構(gòu)的更透徹的理解，為新治療劑的探索提供極大的幫助。這些蛋白質(zhì)中的一個重要的種類是西格瑪(O)受體，其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細胞表面受體，可能與阿片樣物質(zhì)導致煩躁不安、致幻 覺效果和強心作用相關(guān)。通過對O受體的生物學及功能的研究，已經(jīng)證實O受體配體可以用于精神病和運動障礙(如肌張力障礙和遲發(fā)性運動障礙，和與亨廷頓氏舞蹈病或抽動移語綜合征和帕金森病相關(guān)的運動障礙)的治療(Walker, J. M.等，PharmacologicalReviews, 1990,42,355)。據(jù)報道已知的o受體配體林卡唑顯示了對精神病治療的臨床效果(Snyder, S. H.，Largent, B. L J. Neuropsychiatry 1989,1,7)。o 結(jié)合位點對于某些阿片苯基嗎啡類藥物的右旋異構(gòu)體(如(+ ) SKF 10047、( + )環(huán)佐辛和(+ )鎮(zhèn)痛新)以及一些發(fā)作性睡病的藥物(如氟哌啶醇)具有優(yōu)先的親和性。O受體具有至少兩個亞型，這些亞型可能是由這些具有藥物活性的藥物的立體選擇性異構(gòu)體來區(qū)分的。SKF 10047對于sigma I ( o -I)位點具有納摩爾親和力，對于sigma2(0-2)位點具有微摩爾親和力。氟哌啶醇對于兩種亞型具有相似的親和力。內(nèi)源的0配體還未知，雖然已經(jīng)表明黃體酮可能是O配體中的一種?？赡艿腛-位點-介導的藥物作用包括谷氨酸受體功能的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)應答、神經(jīng)保護、行為以及認知(Quirion，R.等，Trends Pharmacol. Sci.，1992，13:85-86)。大多數(shù)的研究暗示了 o結(jié)合位點(受體)是信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)的細胞膜基礎(chǔ)。已報道的作為選擇性O(shè)配體的藥物已經(jīng)評為抗精神病藥(Hanner, M.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中 o受體的存在表明它可能充當三個系統(tǒng)的連接?？紤]到O受體的激動劑或拮抗劑的潛在的治療應用，在尋找選擇性配體方面做了巨大的努力。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的O受體配體。4-[2-[[5_甲基-I- (2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉是這些已知的O受體配體中的一種。在WO2006/021462中公開了該化合物及其合成。4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-IH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉是高選擇性的sigma-l(o-l)受體拮抗劑，其在治療和預防慢性和急性疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛中顯示了很強的鎮(zhèn)痛活性。該化合物分子量為337. 42uma。該化合物的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.4-[2-[[5-甲基-I- (2-萘基)-IH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉鹽，其選自乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽和甲磺酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉鹽，其中，該鹽為4-[2-[[5_甲基-I- (2-萘基)-IH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉的鹽酸鹽。
3.一種制備根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸鹽的方法，包括 a)混合4-[2-[[5-甲基-I-(2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉與包含鹽酸的溶液，以及 b)分離獲得的鹽酸鹽。
4.一種包含根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸鹽的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸鹽作為藥物的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸鹽在治療和/或預防0受體介導的疾病或癥狀中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸鹽用于治療和/或預防疾病中的用途，所述疾病選自腹瀉；脂蛋白紊亂；偏頭痛；肥胖；關(guān)節(jié)炎；高血壓；心律不齊；潰瘍；學習、記憶力和注意力不足；認識障礙；神經(jīng)退行性疾??；脫髓鞘疾??；藥物和化學物質(zhì)成癮，所述化學物質(zhì)包括古柯堿、安非他明、酒精和尼古丁 ；遲發(fā)性運動障礙；缺血性中風；癲癇癥；中風；緊張 ’癌癥；精神病癥狀，特別是抑郁癥、憂慮癥或精神分裂癥；炎癥；或自身免疫疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]嗎啉鹽，特別是鹽酸鹽，還涉及包括它們的藥物組合物，以及其用于治療和/或預防σ受體相關(guān)疾病的用途。
文檔編號C07D231/22GK102753154SQ201080060847
公開日2012年10月24日 申請日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者烏爾·加西亞-科塞羅, 瑪麗亞羅莎·庫韋爾斯-阿爾蒂森特, 路易·索拉-卡蘭德利 申請人:埃斯特韋實驗室有限公司