專利名稱：新穎的1,3-噁唑烷化合物及其作為腎素抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新穎的1，3-噁唑烷化合物、制備這些化合物的方法以及它們用作腎素抑制劑、腎素抑制劑的前體或者腎素抑制劑的前體藥物的用途。
背景技術(shù)：
高血壓是主要心血管疾病之一，這些主要心血管疾病每年導(dǎo)致全世界數(shù)百萬人死亡。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)通過根據(jù)寬范圍的生理和環(huán)境變化調(diào)節(jié)血壓和體液量而在保持血管動力學(xué)完整性方面起著重要的作用。腎素是蛋白水解酶，其將血管緊張素原新陳代謝成血管緊張素I。血管緊張素I隨后可被血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶(ACE)裂解，產(chǎn)生血管緊張素II，血管緊張素II是RAS系統(tǒng)的效應(yīng)器并通過與其受體的相互作用而介導(dǎo)其生理機能。RAS阻斷是治療高血壓以及干預(yù)其他心血管和腎病變的發(fā)病機制的有效治療途徑。直接腎素抑制一直被建議作為用于抑制RAS的方式之一。腎素(EC 3. 4. 99. 19)在19世紀(jì)第一次被發(fā)現(xiàn)，其后確定了其在RAS中的功能。腎素控制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的第一步并催化血管緊張素原在獨特的位點的裂解，釋放十肽血管緊張素。腎素是高度特異性蛋白酶，并且其唯一已知的天然基質(zhì)是血管緊張素原，由于在RAS級聯(lián)中的高度特異性以及其限速性質(zhì)，腎素被認(rèn)為是抑制RAS的最具有吸引力的目標(biāo)之一，并且已經(jīng)付出巨大的努力以開發(fā)有效的并安全的腎素抑制劑。在EP-A-678503中所公開的化合物(2S，4S, 5S, 7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2，7- ニ異丙基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺，更公知的名稱為阿利克侖(aliskiren)，是最重要的腎素抑制劑之一，并且是已經(jīng)被批準(zhǔn)臨床用于治療高血壓和相關(guān)疾病的第一個腎素抑制劑。阿利克侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖I所
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中， Z表示 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8環(huán)烯基、C4-C8環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基或者C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8環(huán)烯基、C4-C8環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基或者C3-C8環(huán)烷基可選地被ー個或多個獨立地選自鹵素、OH、CN、氧代、N3> NO2, NH2,NH(C1-C6 燒基)、N(C1-C6 燒基)2、C1-C6 燒酸基 NH、C2-C6 燒氧基擬基 NI^C1-C6-燒酸基、C1-C6烷?；趸?、COOH、(OH)2P (0)0, [RaC (0) OCH2O]2P (0)0、[RaC(O)OOKC1-C3 烷基)0]2P (0)0、[RaC (0) SCH2CH2O] 2P (0) O、NH2C (0)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷氧基擬基、C3-C6環(huán)燒基、C3-C6環(huán)稀基、C3-C6環(huán)燒氧基、C3-C6環(huán)稀基氧基、C1-C3燒氧基-C1-C6燒氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基的取代基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中， Xlo; X2是0或S ;以及 W 是 R6O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X2 是 O。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，X1 是 0;X2 是 0; M
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中，XlO;X2 是 0;W 是 R6O M 是
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中，R5是
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中，V-Y-U-M 是 R5是異丙基；Q是E1，其中G是N(R9);以及R9 是 H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中，V-U-Y-M 是
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中，
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中， R1和R2獨立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4獨立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0; W表示R6X1-或者 H ； R6表示 -C (=X1) TZ ； T表示 0或者單鍵； Z表示 C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或者C1-C6烷基-C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8環(huán)烷基可選地被ー個或兩個獨立地選自鹵素、0H、氧代、NH2、N (C1-C6烷基)2、C2-C4烷氧基羰基NH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基_、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基和芳基C1-C4烷基羰基NH的取代基所取代；V-U-Y-M 是A (R5)Q 是
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中， R1和R2獨立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4獨立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0;W 表示 R6X1-;R6 表示-C(SX1)TZ ； T表示 0或者單鍵； Z表示 C1-C18烷基-雜環(huán)基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-雜環(huán)基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-雜環(huán)基-甲基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-聯(lián)苯基-甲基-雜環(huán)基或者雜環(huán)基甲基-聯(lián)苯基，其中所述C1-C18烷基-雜環(huán)基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-雜環(huán)基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-雜環(huán)基-甲基、[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-聯(lián)苯基-甲基-雜環(huán)基或者雜環(huán)基甲基-聯(lián)苯基可選地被ー個或多個獨立地選自鹵素、OH、C2-C6烷?；1-C6烷基、C1-C6烷氧基、雜環(huán)基氧基、羥基C1-C4燒基和雜環(huán)基的取代基所取代； V-U-Y-M 是
15.ー種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物選自 (4S, 5S)-I-(異丁酰氧基)こ基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3_甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-新戊酰基氧基甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-異丁基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲?；?_3_甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酷； (4S, 5S)-纈氨酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基氨甲?；?-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸鹽； (4S, 5S)-(こ氧基擬氧基)甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲?；?-3_甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-(異丙氧基擬基氧基)甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； {[(2S)-2-羥基丙?；鵠氧基}甲基(45，55)-5-[(25)-2-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3_甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (2S) -2-(こ氧基甲氧基)丙酸基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- {(2S) ~2~ [ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲?；鵠-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{(4S, 5S) -5- [ (2S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基嗎啉-4-羧酸酯； (4S, 5S)[(卩比唳-3-基)擬氧基]甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)[(卩比唳-2-基)擬氧基]甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； [(2-甲基丙氧基擬基)氧基]甲基(4S, 5S) -5-{(2S) -2-[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲?；鵠-3_甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[(卩比唳_3_基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- {(2S) -2-[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基} -4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(2-甲基-3-嗎啉-4-基丙?；?氧基]甲基(4S，5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (I-甲基哌啶-4-羰氧基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ卩惡燒-5-基-氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ氧戍環(huán)-4-基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(3-輕基-2，2- ニ 甲基丙?；?氧基]甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基 _2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (4-甲氧基節(jié)氧基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2, 2_ ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(節(jié)氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(批卩定~4~基)擬氧基]甲基(4S, 5S) -5- {(2S) -2- [ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲?；鵠-3_甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[(I-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(I, 3- ニ卩惡燒-5-基擬基)氧基]甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(I-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基-IH-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(I-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基(4S，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(45，5幻-5-((2幻-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ卩惡燒-5-基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (批卩定_3_基氧基)甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(ニ甲基氨基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(1_氨基環(huán)丙基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸鹽； {[(I-甲基-IH-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 1-{[(1-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M 基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- (I-氨基環(huán)丙燒擬氧基)こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸鹽； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)氧代_(2E)_ 丁-2-烯酸；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基I-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚烷-4-羧酸酯； {1_[ ({[ ((4S, 5S) -5-( (2S) -2-{[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)羰基]環(huán)丙基}甲銨的三氟醋酸鹽；1-{[(1-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- {[(卩比卩定_3_基)擬基]氧基}こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- {[(卩比唳 ~2~ 基)擬基]氧基}こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)-4-氧代丁酸； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} _1，3-卩惡唑燒-3-基)擬基]氧基}こ氧基)氧代_ (2E) - 丁 -2-烯酸； (I-甲基哌啶-4-基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I-輕基環(huán)丙基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3- 基)羰基]氧基}甲基N-戊?；?N-{[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基} -L-纟顏氨酸酯； (4S, 5S)-こ基5-[⑶-2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲?；?-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) -I-(異丁酸氧基)こ基(4S, 5S) _5_[ (S) ~2~ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基氨甲?；?-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) -I-(異丁酸氧基)こ基(4S, 5S) _5_[ (S) ~2~ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基氨甲?；?-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) - (N-CBz-纈氨酰氧基)甲基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； {[2-甲基-2-(こ氧基甲氧基)丙?；鵠氧基}甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲?；鵠-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(3-甲氧基-2,2- ニ甲基_3_氧代丙氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]環(huán)丙基}羰基)氧基]甲基(4S，5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ト{1_ [(叔_ 丁氧基羰基)氨基]環(huán)丙基擬氧基I -こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E) - 丁 -2-烯ニ酸酯； {[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}環(huán)丙基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； l_{[((4S,5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}こ基叔-丁基丁ニ酸酯； l_{[((4S,5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲 基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑燒_3_基)擬基]氧基}こ基叔_ 丁基(2E) - 丁 -2-烯ニ酸酯； !-{[(!-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I-(卩比淀-3-基氧基)こ基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氣基_2，2~ _■甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (2-甲基批P定-3-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (3-甲基批卩定-2-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (4-甲基噁唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[1_ (輕甲基)環(huán)丙基]羰基I氧基)甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 批唳-3-基甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-羧酸酯；以及 (4S, 5S)-こ基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)_3_甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -2，2- ニ甲基噁唑烷-3-羧酸酷。
16.一種用于制備根據(jù)前述任ー權(quán)利要求所述的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4是H，所述方法包括以下步驟 a)在堿性條件下在惰性溶劑或者惰性溶劑的混合物中使式(II)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)以獲得式(IX)的化合物
17.通式(IX)的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作治療藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一所述的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防腎素相關(guān)的疾病的藥物的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于治療和/或預(yù)防高血壓、心カ衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或者術(shù)后再狹窄的藥物的用途。
21.一種治療和/或預(yù)防高血壓、心カ衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭或者術(shù)后再狹窄的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至需要其的哺乳動物。
22.—種藥物組合物，包括與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體混合的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。
23.ー種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和ー種或多種具有心血管作用的另外的藥劑，該另外的藥劑優(yōu)選為纈沙坦、氨氯地 平或者氫氯噻嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些新穎的式(I)的1,3-噁唑烷化合物、制備這些化合物的方法以及它們用作腎素抑制劑或者腎素抑制劑的前體藥物的用途。
文檔編號C07D263/04GK102822152SQ201080060983
公開日2012年12月12日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月9日
發(fā)明者周曉雄, M·A·德米特里, 孫飄揚 申請人:諾瓦德克斯制藥股份有限公司