專利名稱：制備f-18標記的谷氨酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獲得F-18標記的谷氨酸衍生物的方法。
背景技術(shù)：
最近幾年中，使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的體內(nèi)掃描有所増加。PET既是醫(yī)療工具也是研究工具。它被用于各種醫(yī)學應(yīng)用中，包括腦、腫瘤以及心血管系統(tǒng)組成部分的成像。由結(jié)合生物活性化合物的放射性核素組成的放射性示蹤劑被用于病癥的體內(nèi)成像。用于PET掃描的放射性核素通常是半衰期短的同位素，例如C-II (lOmin)、N-13 ( 10min)、0-15 ( 2min)、Ga-68 ( 68min)或 F-18 ( IlOmin)。由于它們的半衰期短，所以必須在與PET掃描儀在遞送時間上不是太遠的回旋加速器(或發(fā)生器)內(nèi)制備所述放射性·核素。這些放射性核素被摻入到具有將所述放射性核素遞送進入人體并穿過靶點(例如腫瘤)的功能的生物活性化合物或生物分子中。由于其可獲得性以及標記生物分子的方法的發(fā)展，F(xiàn)-18標記的化合物變得越來越重要。業(yè)已證明ー些用F-18標記的化合物產(chǎn)生高質(zhì)量的影像。另外，F(xiàn)-18的較長的壽命允許較長的成像時間并且允許為多名患者制備批量放射性示蹤劑并且將所述示蹤劑運送到其他設(shè)施，使該技術(shù)更廣泛地為臨床研究人員所利用。另外，已觀察到PET相機正不斷發(fā)展并且許多PET中心的儀器的可用性正不斷提高。因此，開發(fā)新的用F-18標記的示蹤劑越來越重要。目前用于腫瘤診斷的PET示蹤劑具有一些無可爭議的缺點因此，F(xiàn)DG優(yōu)先蓄積在葡萄糖代謝升高的細胞中；然而，然而，還會優(yōu)先蓄積在葡萄糖代謝升高的相關(guān)細胞和組織例如感染部位或傷ロ愈合中在不同的病理和生理條件下，還會優(yōu)先蓄積在葡萄糖代謝升高的相關(guān)細胞和組織例如感染部位或傷ロ愈合中(總結(jié)于J. Nucl. Med. Technol.(2005)，33，145-155)。通常，仍然難以確定通過FDG-PET檢測到的損傷是否真正是由腫瘤引起或者是由組織的其他生理或病理狀態(tài)所引起。整體而言，在腫瘤學中，通過FDG-PET進行的診斷的靈敏度為84%,特異性為88% (Gambhir等人，〃A tabulated summary of theFDG PET literature", J. Nucl. Med. 2001，42，1-93S)。例如，由于 FDG 大量蓄積在健康的腦組織中，所以腦腫瘤的成像非常困難。在一些情況下，目前已知的F-18標記的氨基酸衍生物非常適用于檢測腦內(nèi)的腫瘤((綜述)Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002May; 29 (5) : 681-90);然而，對于其他腫瘤而言，它們無法與“金標準"FDG的成像性質(zhì)相匹故?，F(xiàn)有的F-18標記的氨基酸在腫瘤組織中的代謝性蓄積和滯留一般低于FDG。迄今為止已用氟-18標記了幾種通式A的a-L-氨基酸。
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物的方法，所述化合物包括其單一異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、混合物及其適合的鹽
2.權(quán)利要求I的方法，其中步驟3包括固相萃取，優(yōu)選陽離子交換固相。
3.權(quán)利要求I和/或2的方法，其中于0°C_160°C進行步驟I中描述的[18F]氟化反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中步驟I中使用的[18F]氟化劑是從堿和[18F]氟化物生成的，并且所述堿和式II的化合物的比例大于零(>0)并且等于或小于I ( < I)。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其中式I的化合物的異構(gòu)純度大于90%。
6.權(quán)利要求1-5的方法，其中所述方法是自動化的和/或遙控的。
7.權(quán)利要求1-6的方法，其中式I的化合物是(2S，4R)-4-(3-[18F]氟丙基)谷氨酸
8.權(quán)利要求1-6的方法，其中式I的化合物是(2S，4R)-4-(3-[18F]氟丙基)谷氨酸
9.權(quán)利要求1-6的方法，其中式II的化合物選自 (2S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(甲磺酰氧基])丙基]谷氨酸二叔丁酯
10.式IIa或IIb的化合物，包括其單一異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及適合的鹽
11.式Ib的化合物，包括其單一異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、混合物及其適合的鹽
12.用于獲得包含式I、式Ia或式Ib的化合物或者它們的混合物的制劑的方法，所述方法包括向式I、式Ia或式Ib的化合物或者它們的混合物的溶液中加入一種或多種生理學可接受的媒介物或載體、輔劑或防腐劑的步驟。
13.裝置用于實施權(quán)利要求1-9的方法以制備式I的化合物的用途。
14.用于制備權(quán)利要求I或11的式I的化合物的藥盒，其包含 -預定量的權(quán)利要求I或10的式II的化合物和 -一個或多個用于根據(jù)權(quán)利要求I純化式I的化合物的固相萃取短柱/柱子。
全文摘要
本發(fā)明涉及獲得F-18標記的谷氨酸衍生物的方法。
文檔編號C07C229/24GK102712552SQ201080061643
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者C·胡爾奇, F·瓦格納, H·施米特-維利希, H-J·韋斯特, K·格雷厄姆, M·弗里貝, M·貝恩特, T·布倫比 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司