專利名稱：用于制造和純化托吡酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種用于制備如以下化學(xué)式所示的2，3:4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β -D-卩比喃果糖氨基橫酸鹽(2，3:4, 5-bis-0-(1-methylethylidene)-β -D-fructopyranose sulfamate,即topiramate,即托卩比酯,或稱為妥比那梅)的高效率一鍋反應(yīng)
/ O''OSO2NH2本發(fā)明也公開一種純化托吡酯的新方法。
背景技術(shù)：
托吡酯是一種氨基磺酸取代的單醣衍生物，其可用于治療癲癇、肥胖、雙極性情感疾患、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛及戒煙。托吡酯可作為碳酸脫水酶抑制劑、鈉通道阻滯劑、AMPA、GABA激動(dòng)劑及谷氨酸鹽拮抗劑。US 4，513，006號(hào)專利揭示多種用于制備托吡酯的方法，其中所述的方法之一是于堿存在下于二烷基醚或氯化亞甲基溶劑中，通過經(jīng)具有化學(xué)式SO2Cl2的硫酰氯保護(hù)的吡喃
果糖生成其相對(duì)應(yīng)的氯硫酸鹽，其如下所示
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/sOs' ^Y^0、oso2a
〇、/s
*O該氯硫酸鹽可續(xù)與氯化亞甲基或乙腈溶劑中的氨反應(yīng)以形成托吡酯。此方法生產(chǎn)出相對(duì)低產(chǎn)率的欲制得終產(chǎn)物。歐洲專利申請(qǐng)EP O 533 483 A2描述一種根據(jù)上述反應(yīng)順序而可改善欲制得產(chǎn)物產(chǎn)率的方法。根據(jù)EP O 533 483 A2的公開，其具有高產(chǎn)率的原因在于其中氯磺化步驟的反應(yīng)溶劑是特定選自甲苯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃(THF)，而氨基化步驟的反應(yīng)溶劑亦特定選自THF、甲基第三丁基醚、甲苯及低碳醇類。PCT申請(qǐng)WO 2004/041836A1公開一種制備托吡酯的連續(xù)方法，其是利用上述氯磺化步驟及氨基化步驟。該連續(xù)方法包含于一種選自環(huán)醚、直鏈或支鏈二烷基醚及芳族烴或其混合物的溶劑中(特別是乙二醇二甲醚)進(jìn)行氯磺化步驟，而氨基化步驟是于一種至少包含該用于氯磺化步驟中的溶劑(尤其是乙二醇二甲醚)的第二溶劑中進(jìn)行。然而，該方法仍無法獲得令人滿意的托吡酯產(chǎn)率，尤其是在大量生產(chǎn)時(shí)更無法達(dá)到令人滿意的產(chǎn)率。據(jù)上，本發(fā)明的目的是提供高產(chǎn)率的托吡酯制備方法，特別是于大量生產(chǎn)時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方式中提供一種改良的制造托吡酯的方法，該方法包含于一鍋反應(yīng)中進(jìn)行如上所述的以下步驟(i)將經(jīng)保護(hù)的吡喃果糖氯磺化，及(ii)接著進(jìn)行氨基化步驟。本發(fā)明的方法包含A)將2，3:4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)_ β-D-吡喃果糖與磺酰氯于作為第一有機(jī)溶劑的二甲苯或二甲苯的混合物中并于有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)，以形成2，3 :4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)-i3_D-吡喃果糖磺酰氯鹽(本發(fā)明中亦稱為“氯硫酸鹽”)，B)將第二有機(jī)溶劑添加至步驟A)獲得的混合物，C)將步驟B)獲得的混合物與氨反應(yīng)以形成托吡酯。發(fā)現(xiàn)使用二甲苯或二甲苯的混合物可改善產(chǎn)率(相對(duì)于使用先前技術(shù)公開的溶劑的反應(yīng))。改善的產(chǎn)率是歸因于二甲苯幾乎不溶于水而因此二甲苯(例如商業(yè)上可得的 二甲苯)含水量非常低的事實(shí)。而根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)于氨基化步驟時(shí)，水的存在對(duì)于欲制得產(chǎn)物的產(chǎn)率有不利的影響。當(dāng)暴露于水及親核性堿(例如氨)時(shí)，氯硫酸鹽容易分解，因此在進(jìn)行后續(xù)的氨基化步驟時(shí)，水的存在將大幅增加氯硫酸鹽的分解。本文所稱“二甲苯”包含二甲基苯的鄰-、間-及對(duì)-異構(gòu)物，而根據(jù)本發(fā)明，其可指純異構(gòu)物，或兩種或全部三種的異構(gòu)物。當(dāng)下文使用“二甲苯”的用語時(shí)，其是指純異構(gòu)物或異構(gòu)物的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)例，亦可使用其它低含水量的溶劑來取代二甲苯，以作為本發(fā)明的第一有機(jī)溶劑。合適的低含水量溶劑通常具有低于150毫克/升的水中溶解度。需特別提及者為芳族溶劑，更特定者為純烴芳族溶劑，例如乙基苯及水中溶解度低于乙基苯的溶劑。在進(jìn)行氨基化步驟前，通常將一第二有機(jī)溶劑加入于氯磺化步驟A)后獲得的混合物中。該第二有機(jī)溶劑是選自具有良好氨水溶解度、不與氯硫酸鹽反應(yīng)且通常具有相較第一有機(jī)溶劑低的沸點(diǎn)的溶劑。該第二有機(jī)溶劑較佳是選自非質(zhì)子性醚類，例如二乙基醚及四氫呋喃。本發(fā)明的步驟C)可以任何可能的方法進(jìn)行，例如可使用EP 533 483 A2所述的各種不同方法。本發(fā)明使用的有機(jī)或無機(jī)堿可為任何合適的堿，例如包含堿基的碳酸鹽或含氮的有機(jī)堿。較佳地，該有機(jī)或無機(jī)堿可溶于或至少部分溶于該第一有機(jī)溶劑中。在不欲限制本發(fā)明一般性的前提下，該堿是選自諸如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉等堿性碳酸鹽作為無機(jī)堿，及/或選自三級(jí)胺、諸如吡啶、吡啶衍生物、TEA、DIPEA等含氮雜環(huán)化合物及前述有機(jī)及/或無機(jī)堿的類似物與混合物。根據(jù)另一實(shí)例，可于步驟A)與步驟B)間進(jìn)行下述步驟D)、E)及F):于步驟D)中，使用第一水性洗劑洗清步驟A)所獲得的混合物(亦即氯硫酸鹽)至少一次。于步驟E)中，收集步驟D)所獲得的一或多層有機(jī)層，接著將收集的有機(jī)層續(xù)以步驟F)中的干燥劑干燥。應(yīng)再次說明的，本實(shí)例中的上述額外步驟，是因氯磺化步驟的反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)于水及親核性堿(例如后續(xù)氨基化步驟中的氨)是敏感的，因此應(yīng)避免于第一有機(jī)溶劑中含有微量的水。然而，就純化而言，以水性溶劑清洗氯磺化步驟所獲得的反應(yīng)溶劑較為有利。故為了自第一有機(jī)溶劑中移除微量的水，可進(jìn)行步驟F)，將含有步驟E)獲得的混合物的第一有機(jī)溶劑干燥。該第一水性洗劑可選自水、鹽的水性溶液、酸的水性溶液或其混合物。鹽的水性溶液的一例為氯化鈉溶液；酸的水性溶液的例子為氫氯酸、檸檬酸或其它有機(jī)酸的溶液。至于干燥劑，可為例如吸水鹽類或分子篩。吸水鹽類可為例如選自由硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣及其混合物組成的群。理論上，亦可使用可與水反應(yīng)的化學(xué)試劑，只要這些試劑不與氯硫酸鹽產(chǎn)生反應(yīng)。根據(jù)另一實(shí)例，可將本發(fā)明的步驟A)分為三個(gè)部分步驟Al)、A2)及A3)進(jìn)行。
于步驟Al)中，將2，3 :4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)_β-D-吡喃果糖與第一有機(jī)溶劑混合，且于步驟Α2)中，將步驟Al)所獲得的混合物蒸餾以移除水分。接著于步驟A3)中，將經(jīng)蒸餾的混合物與磺酰氯于有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)。需再次說明的，步驟Al)至A3)是為了進(jìn)一步移除任何微量的水分(特別是自氯磺化步驟中的反應(yīng)混合物中)，因此將第一有機(jī)溶劑的混合物及起始材料(亦即經(jīng)保護(hù)的吡喃果糖)蒸餾，藉此移除起始材料及/或所使用的第一有機(jī)溶劑中的微量水分。例如進(jìn)行步驟Α2)的蒸餾時(shí)，可使用蒸餾球(例如可使用Dean-Stark原理裝置)，將水分收集于其中。通常用于作為第一有機(jī)溶劑的溶劑，具有較水高出許多的沸點(diǎn)，使得水能相對(duì)容易地蒸發(fā)。如前所述，氨基化步驟，亦即步驟C)，可利用當(dāng)前已知的技術(shù)進(jìn)行。優(yōu)選地，以四氫呋喃作為第二有機(jī)溶劑。此外，步驟C)優(yōu)選于o°c以下的溫度進(jìn)行。于氯磺化步驟完成后(且視情況于前述清洗步驟完成后)，無須移除該第一有機(jī)溶劑，因此于本發(fā)明中可省略例如EP O 533 483 A2及W02004/041836等先前技術(shù)所述的蒸餾步驟(其于氯磺化步驟后進(jìn)行)。該蒸餾步驟可能增加不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物(即氯硫酸鹽)的分解。在本發(fā)明的另一實(shí)例中，可于步驟C)后(亦即氨基化步驟進(jìn)行后)實(shí)施下述步驟
G)將步驟C)中獲得的反應(yīng)混合物(其包含第一有機(jī)溶劑及第二有機(jī)溶劑)蒸餾，以移除至少部分該第二有機(jī)溶劑。根據(jù)此實(shí)例，該第二有機(jī)溶劑具有相較第一有機(jī)溶劑低的沸點(diǎn)。通常使用的第二有機(jī)溶劑是基于其沸點(diǎn)選定，使該第二有機(jī)溶劑可輕易經(jīng)由蒸餾而分離，且使該蒸餾不致大量減少第一有機(jī)溶劑的量。例如該第二有機(jī)溶劑可具有低于80°C的沸點(diǎn)，例如低于66。。，如 THF。若第一有機(jī)溶劑是選定為二甲苯或乙基苯類的溶劑，反應(yīng)步驟G)可較為容易進(jìn)行。蒸餾后獲得的混合物通常將包含第一有機(jī)溶劑，且該第一有機(jī)溶劑幾乎為唯一存在的溶劑。反之，先前技術(shù)所使用的溶劑并未顯示沸點(diǎn)間的明顯差異，因此不易分離。根據(jù)本發(fā)明，第一有機(jī)溶劑及第二有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)差可超過50°C，甚至超過70°C或更多。另一使用具有上述沸點(diǎn)差的第一及第二溶劑的優(yōu)點(diǎn)為同時(shí)移除幾乎所有第二有機(jī)溶劑而不移除所有第一有機(jī)溶劑的可能性。完全移除第一有機(jī)溶劑將生成一種油狀產(chǎn)品(如先前技術(shù)所描述)。本發(fā)明中，托吡酯于沉淀前通常是處于第一有機(jī)溶劑中，如此可減少移除全部溶劑而獲得油性形式的粗反應(yīng)產(chǎn)物所造成的分解。因此本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)可進(jìn)
一步提升改善產(chǎn)率。根據(jù)另一實(shí)例，進(jìn)行步驟C)后獲得的反應(yīng)混合物可通過進(jìn)行步驟H)及I)純化步驟H)中，將于步驟C)獲得的反應(yīng)混合物以一種第二水性洗劑清洗至少一次，該第二水性洗劑是選自水及水性溶液；于步驟I)中，收集步驟H)中的有機(jī)層。第二水性洗劑可選自水及鹽類的水性溶液。于包含步驟G)、步驟H)及I)的實(shí)例中，通常的步驟順序?yàn)镃)/H)/I)/G)。在另一實(shí)例中，可于步驟C)進(jìn)行后(亦即氨基化步驟進(jìn)行后)進(jìn)行下述步驟J)及K) 于步驟J)中，將一種第三溶劑添加至步驟C)所獲得的混合物，并于步驟K)中，在步驟J)所獲得的混合物中引發(fā)托吡酯的沉淀。步驟J)與步驟K)經(jīng)常同時(shí)發(fā)生。然而單獨(dú)的步驟k)可通過例如步驟J)所獲得混合物的冷卻而發(fā)生，進(jìn)而造成欲制得產(chǎn)物的沉淀或額外沉淀。然而，造成沉淀的方式不僅止于冷卻所獲得混合物，亦可使用其它技術(shù)，例如晶種的使用亦可能為一種替代或額外導(dǎo)致沉淀的方式。于步驟J)中加入的第三溶劑通常是選自相對(duì)于第一有機(jī)溶液，托吡酯較難溶于其中的溶劑。通常烷類，特別是正烷類，可作為第三溶劑，例如正戊烷、正庚烷及/或正己烷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，于二甲苯仍存于反應(yīng)混合物中添加正庚烷，以促進(jìn)托吡酯的沉淀。托吡酯于二甲苯中的溶解度極低，此有利于減少托吡酯于母液中的損失。本發(fā)明還涉及托吡酯的純化方法。根據(jù)本發(fā)明，純化托吡酯的方法可通過自包含異丙醇或正庚烷(或由該等溶劑組成的混合物)的混合物中再結(jié)晶粗托吡酯而實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)通過使用這種溶劑系統(tǒng)可獲得高產(chǎn)率且具有特別高純度的托吡酯。該純化方法即使于總體反應(yīng)中，亦可簡(jiǎn)單的操作進(jìn)行。本發(fā)明的純化，是指一種將粗產(chǎn)物于任選的升高的溫度下溶解，并通過添加適合溶劑(亦即“反溶劑”)及/或冷卻溶液或類似的方法將經(jīng)溶解的產(chǎn)物沉淀。于沉淀開始前，亦可進(jìn)行諸如過濾所獲得的溶液等的方法。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的方法是通過下述實(shí)施例說明。該等實(shí)施例僅為說明本發(fā)明，不應(yīng)以任何形式將其視為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例I :托吡酯的制備(氯磺化)將二甲苯(約3公斤)及磺酰氯(約O. 6公斤)注入合適反應(yīng)槽。將磺酰氯溶液冷卻至-20至-5°C。將2，3 :4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)_ β-D-卩比喃果糖(約I公斤)于二甲苯的溶液(約4公斤)注入另一合適容器。將容器中的反應(yīng)混合物于真空下蒸餾，以移除約I份(I公升)的溶劑。于蒸餾后，將吡啶(約O. 4公斤)加入容器中的反應(yīng)混合物中。接著將容器中的混合物緩慢加入反應(yīng)槽，同時(shí)維持-20至_5°C的溫度。于低于10°C的溫度下攪拌反應(yīng)混合物直至氯磺化反應(yīng)完成。
將經(jīng)氯磺化的混合物移至含有預(yù)冷水(約4公斤)的反應(yīng)槽。將有機(jī)層分離并以檸檬酸溶液(約3公斤)清洗，同時(shí)維持低于10°C的溫度。維持低于10°C的溫度，收集有機(jī)層并以醋酸鈉(約5公斤)清洗。移除水相，并將無水硫酸鎂(約O. 02公斤)加入有機(jī)相中。攪拌該混合物并過濾以獲得二甲苯中的2，3 :4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β -D-吡喃果糖磺酰氯鹽(氯硫酸鹽)。(氨基化)將四氫呋喃(約7. 5公斤)加入包含氯硫酸鹽的溶液，并將獲得的溶液冷卻至(TC以下。將氨氣及氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)混合物，維持(TC以下的溫度直至氨基化反應(yīng)完成。將水(約2公斤)加入混合物并于低于10°C的溫度下攪拌。收集有機(jī)層并再次以水(約2. O公斤)清洗。過濾有機(jī)相，續(xù)于真空下蒸餾直至殘余混合物中幾乎無四氫呋喃。加入正庚烷(約2.7公斤)。將所得糊狀物冷卻至10°C以下，過濾并以正庚烷清洗，以獲得粗托吡酯(約O. 91公斤至I. 235公斤，干基準(zhǔn))。預(yù)期整體產(chǎn)率:8(Γ95%。(再結(jié)晶)將粗托吡酯(約I公斤)及異丙醇(約I公斤)注入合適的反應(yīng)槽。加熱所獲得混合物直到托吡酯溶解。將溶液過濾。于60至75°C緩慢加入正庚烷(約2公斤)。將溶液冷卻并續(xù)以托吡酯(約O. 002公斤)種晶。將混合物攪拌，接著緩慢冷卻至10°C以下。攪拌所獲得溶液后，將其改置于合適的容器中，并控制內(nèi)部溫度使其低于10°C。過濾糊狀物。將濾餅于真空下干燥，以獲得托吡酯(約O. 80公斤至O. 95公斤)。實(shí)施例2 :移除水分于先前技術(shù)中，例如EP O 533 483 A2及WO 2004/041836中，須進(jìn)行蒸餾步驟移除溶劑以獲得油狀氯硫酸鹽。相反地，于本發(fā)明中，無須對(duì)包含氯硫酸鹽的反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸餾步驟?？墒褂酶稍飫?硫酸鎂)來取代先前技術(shù)中進(jìn)行的蒸餾步驟。因此，于本發(fā)明中，水分的移除可通過破壞性較小的方式實(shí)現(xiàn)。為了顯示水分的移除為制備托吡酯過程中的重要步驟，進(jìn)行以下(比較)實(shí)驗(yàn)。除了下述兩點(diǎn)外，實(shí)驗(yàn)2. I中的氯磺化及氨基化步驟是依實(shí)施例I所述進(jìn)行(I)注入的2，3:4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)_β-D-批喃果糖為約25克。其它試劑及溶劑的注入量等比例減少。(2)未將硫酸鎂加入含有氯硫酸鹽的所得溶劑中。實(shí)驗(yàn)2. I代表無移除水分步驟的實(shí)例。除了下述三點(diǎn)外，實(shí)驗(yàn)2. 2中的氯磺化及氨基化步驟是依實(shí)施例I所述進(jìn)行(I)注入的2，3:4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)_β-D-卩比喃果糖為約25克。其它試劑及溶劑的注入量等比例減少。(2)未將硫酸鎂加入含有氯硫酸鹽的所得溶劑中。(3)蒸餾步驟是于萃取步驟后進(jìn)行(以水、檸檬酸溶液及醋酸鈉溶液清洗)。蒸餾是于低于45°C的溫度及低于5T0rr的壓力下進(jìn)行，類似于先前技術(shù)所公開的。下表顯示關(guān)于粗托吡酯(自異丙醇/正庚烷再結(jié)晶前)的純度及產(chǎn)率，其與實(shí)施例I所得的結(jié)果比較。表I權(quán)利要求
1.一種制備托吡酯或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其中該方法為包含下列步驟的一鍋反應(yīng) A)將2，3:4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)-i3_D-吡喃果糖與磺酰氯，于作為第一有機(jī)溶劑的二甲苯或二甲苯的混合物中，并于有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)，以形成2，3 :4，5-雙-0-(1-甲基亞乙基)-β -D-吡喃果糖磺酰氯鹽， B)將第二有機(jī)溶劑添加至步驟Α)所獲得的混合物中， C)將步驟B)所獲得的混合物與氨反應(yīng)，以形成托吡酯。
2.如權(quán)利要求I的方法，其中在步驟Α)與步驟B)之間進(jìn)行下列步驟 D)使用第一水性洗劑清洗步驟Α)所獲得的混合物至少一次； Ε)收集步驟D)所獲得的有機(jī)層； F)以干燥劑干燥所述有機(jī)層。
3.如權(quán)利要求I或2的方法，其中步驟Α)是依下述進(jìn)行 Al)將2，3:4，5-雙-O-(I-甲基亞乙基)-i3_D-吡喃果糖與第一有機(jī)溶劑混合， A2)蒸餾步驟Al)所獲得的混合物以移除水分， A3)將步驟A2)的混合物與磺酰氯于所述有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)。.
4.如權(quán)利要求2或3的方法，其中步驟D)于不超過10°C的溫度下進(jìn)行。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中該第二有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)是于低于0°C的溫度下進(jìn)行。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中于步驟C)后進(jìn)行以下步驟 G)蒸餾步驟C)所獲得的包含該第一有機(jī)溶劑及該第二有機(jī)溶劑的混合物，以移除該第二有機(jī)溶劑的至少一部份，其中該第二有機(jī)溶劑具有相對(duì)該第一有機(jī)溶劑低的沸點(diǎn)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中于步驟C)后進(jìn)行以下步驟 H)將步驟C)所獲得的混合物以第二水性洗劑清洗至少一次，該第二水性洗劑是選自水及水性溶液； I)收集步驟H)所獲得的混合物的有機(jī)層。
9.如權(quán)利要求I的方法，其中于步驟C)之后進(jìn)行以下步驟 J)將第三溶劑加入步驟C)所獲得的混合物，及 K)自步驟J)所獲得的混合物引發(fā)托吡酯的沉淀。
10.如權(quán)利要求9的方法，其中該第三溶劑為烷類。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)或無機(jī)堿是雜環(huán)化合物及/或胺。
12.如權(quán)利要求2-11中任一項(xiàng)的方法，其中該干燥劑為吸水鹽類或分子篩。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中該吸水鹽類是選自由MgS04、Na2SO4,CaCl2及這些化合物的混合物所組成的群。
14.一種純化托吡酯的方法，其中粗托吡酯是通過自包含異丙醇及正庚烷的混合物或由異丙醇及正庚烷組成的混合物中再結(jié)晶純化。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中粗托吡酯是通過權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的方法獲得。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種制備托吡酯的方法，該方法為包含下列步驟的一鍋反應(yīng)A)將2,3,4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖與磺酰氯于二甲苯中，并于有機(jī)或無機(jī)堿的存在下反應(yīng)，以形成2,3,4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯鹽，B)將第二有機(jī)溶劑添加至步驟A)獲得的混合物，C)將步驟B)獲得的混合物與氨反應(yīng)，形成托吡酯。
文檔編號(hào)C07H9/04GK102725301SQ201080061911
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者王龍虎, 黃俊騰 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司