專利名稱：吡啶并吡啶酮衍生物、其制備及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶并吡啶酮衍生物，其(i)在3位取代有咪唑，所述咪唑本身取代有基團R1，和(ii)在7位取代有芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基本身任選被類型為_[C(R3) (R4)]ffl-C0-N(R5) (R6)的單元取代。本發(fā)明還涉及所述衍生物的制備及所述衍生物作為TOGF(血小板源性生長因子)配體受體的激酶活性抑制劑和任選作為FLT3(fms樣酪氨酸激酶受體)配體受體的激酶活性抑制劑的治療用途。
背景技術(shù)：
FLT3受體和TOGF-R受體是III型酪氨酸激酶受體(TKR)家族中的成員，所述家族還包括干細胞因子(c-kit)受體和M-CSF(c-fms)受體。它們的特征在于細胞外結(jié)構(gòu)域
由5個包含配體結(jié)合區(qū)和跨膜區(qū)的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，而細胞內(nèi)部分由近膜區(qū)和被插入?yún)^(qū)(分開區(qū))一分為二的激酶區(qū)構(gòu)成(Ullrich&Schlessinger, 1990)。配體與TKR的結(jié)合引起受體的二聚化和其酪氨酸激酶部分的活化，這導(dǎo)致酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸化(Weiss&Schlessinger, 1998)。因此,這些磷酸化的殘基作為細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白的連接點，其最終引起各種細胞應(yīng)答維護、分裂、增殖、分化或甚至是細胞遷移(Claesson-ffelsh, 1994)。編碼FLT3的基因位于染色體13ql2上(Rosnet等人，1992)且編碼具體由造血細胞及更具體由未成熟的細胞(例如造血干細胞及骨髓和淋巴多能祖細胞)表達的FLT3蛋白(⑶135抗原)，其表達在造血分化期間消失。它的配體即FLT3配體引起受體的二聚化，然后引起受體細胞內(nèi)部分的自磷酸化，這導(dǎo)致信號傳導(dǎo)級聯(lián)的活化。受體經(jīng)其配體的活化所產(chǎn)生的效果是多能祖細胞的存活和增殖。已發(fā)現(xiàn)I3DGF受體的兩種亞型即roGF-R a鏈和TOGF-R ^鏈，它們在與其配體結(jié)合后發(fā)生同二聚化或異二聚化并引起細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。TOGF受體主要由間充質(zhì)源性細胞表達且具體發(fā)現(xiàn)于成纖維細胞、平滑肌細胞、周細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞上(Ross等人，1986, Heldin, 1992)。血小板源性生長因子(I3DGF)( 一種分子量為約30000道爾頓的蛋白質(zhì))主要由血小板分泌且其次由內(nèi)皮、血管平滑肌和單核細胞分泌。它由兩條多肽鏈形成，所述兩條多肽鏈經(jīng)二硫橋連接在一起而形成同二聚體或異二聚體。已將4種基因(7p22、22ql3、4q31和llq22)描述為編碼4種不同的多肽鏈(A、B、C和D)，其在二聚化后得到5種具有生物活性的配體即TOGF-AA、BB、CC、DD和AB (參見Yu等人，2003)。存在結(jié)合特異性，具體包括PDGF-AA針對受體的a亞型，PDGF-D針對BB型且PDGF-C針對a和a/p型。PDGF配體是強效的促細胞分裂劑且還參與遷移、存活、凋亡和細胞轉(zhuǎn)化。在多個治療領(lǐng)域中涉及TOGF-Ra、PDGF-R^和FLT3功能的抑制劑。在可能涉及這些受體的生理病理學(xué)現(xiàn)象中包括流體癌癥或白血病、實體癌癥[具有或不具有靶向于腫瘤細胞和/或腫瘤環(huán)境細胞(血管細胞或成纖維細胞)的轉(zhuǎn)移]、纖維化和血管疾病A.流體癌癥
白血病具有不同的類型并影響骨髓部分或淋巴部分。FLT3在源于急性骨髓性白血病(AML)的白血病細胞中的表達在病例中幾乎為100%，因此FLT3助長了對白血病細胞存活和增殖的刺激(Carow等人，1996 ;Drexler等人,1996 ；Stacchini 等人,1996)。另外，F(xiàn)LT3在22%至30%的成人AML和11%的兒童AML中是活化突變的位點。最常見地，活化突變包括受體跨膜區(qū)(更具體為外顯子14和15)中的串聯(lián)重復(fù)(ITD)。這些突變保留了可讀框且它們的大小可為18至111個堿基對。較不常見地，在約7%的AML中發(fā)現(xiàn)在激酶結(jié)構(gòu)域的殘基D835處發(fā)生的點突變。在大多數(shù)情況下，F(xiàn)LT3ITD形式具有較大的復(fù)發(fā)風(fēng)險且是低預(yù)后存活的標志。這兩種類型的突變導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域不依賴于配體刺激的組成性活性且已被證實在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)化造血細胞(Mizuki等人，2000 ；Tse等人，2000)。Kelly等人(2002)已在小鼠骨髓重建模型中很好地證實FLT3 ITD引起骨髓增生綜合征。在體外和體內(nèi)使用酪氨酸激酶活性抑制劑的優(yōu)點已被幾個研究小組所報道且最近在FLT3 ITD骨髓重建模型中證實上述抑制劑能夠引起腫瘤的消退和提高動物的存活率(O，F(xiàn)arrell, 2003)。另外，最近的數(shù)據(jù)證實對所述抑制劑與細胞毒劑例如柔紅霉素進行組合的優(yōu)點(Levis 等人，2004)。引人關(guān)注的是，AML型原始細胞也可過表達具有激酶活性的其它受體(例如c-kit或甚至是I3DGF-R)。骨髓增生/發(fā)育不良綜合征已非常頻繁地報道在骨髓增生綜合征中由染色體易位導(dǎo)致的細胞遺傳異常。這些重排產(chǎn)生具有酪氨酸激酶活性的失調(diào)融合蛋白，其參與原始骨髓細胞的增殖。-具有PDGF-Rg激酶活性的融合蛋白具有TOGF-RP激酶活性的融合蛋白由TOGF-RP的細胞內(nèi)部分及另一種蛋白質(zhì)(通常為轉(zhuǎn)錄因子)的N末端結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。已在慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)中具體報道了 Rab5/PDGF-RP、H4-PDGF-R^、HIP1-PDGF-R^ 或 Tel/PDGF-RP。Tel/PDGF_R3 是最常見的一種。它源于易位[t(5;12) (q31;pl2)]且編碼由轉(zhuǎn)錄因子Tel的N末端部分和TOGF-RP的C末端部分構(gòu)成的融合蛋白。存在于Tel部分中的寡聚化結(jié)構(gòu)域?qū)е氯诤系鞍椎亩刍问讲?dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域的組成性活性。已在體外證實該蛋白質(zhì)能夠在幾種情況下轉(zhuǎn)化造血細胞，具體參見M. Carrol等人的文章(PNAS，1996，93，14845-14850)。該融合蛋白在體內(nèi)導(dǎo)致骨髓細胞過度增殖綜合征(Ritchie等人，1999)。另外，已在動物中及在人類臨床實踐中證實酪氨酸激酶活性抑制劑抑制原始細胞的增殖并可使白血病形成的進程停止。-具有PDGF-Ra激酶活性的融合蛋白已報道了兩種涉及I3DGF-R a的融合蛋白存在于非典型慢性骨髓性白血病(CML)中的bcr-PDGF-Ra及在白血病亞群即LEC “嗜酸性粒細胞性白血病”(源于嗜酸性粒細胞增多綜合征)中發(fā)現(xiàn)的FIPlLl-PDGF-Ra (Griffin等人，2003)。該融合蛋白具有TOGF-R a激酶結(jié)構(gòu)域組成性活性并引起這些細胞的異常增殖。已證實TOGF-R a激酶活性抑制劑對FIP1L1_PDGF_R a陽性細胞的增殖具有功效且最近已發(fā)現(xiàn)抑制性化合物的適應(yīng)癥為HES/CEL。
因此，證實對PDGF-R a激酶活性、PDGF-R ^激酶活性、FLT3wt活性和FLT3ITD活性的抑制(本發(fā)明化合物正是如此)對AML具有治療價值。除AML和骨髓增生綜合征外，還可引人關(guān)注的是，用上述抑制劑治療包括B-ALL和T-ALL (急性B-淋巴細胞性白血病或T-淋巴細胞性白血病)在內(nèi)的其它白血病，其中也表達FLT3。另外，因為FLT3正常表達在造血干細胞上及證實其在白血病干細胞上的表達，所以可證實FLT3激酶活性抑制劑在所有以下白血病(包括CML)中是具有價值的，在所述白血病中涉及白血病干細胞在伴有耐藥的復(fù)發(fā)中的作用。B.實體癌癥PDGF-Ra和TOGF-R P受體酪氨酸激酶活性抑制劑對于實體癌癥可具有價值，所述抑制劑直接靶向于腫瘤細胞，所述腫瘤細胞由于自分泌 機理或旁分泌機理而敏感于對TOGF-R受體酪氨酸激酶活性的抑制，或所述抑制劑靶向于環(huán)境細胞以使網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定，從而促進與其它治療劑的聯(lián)用。-其中靶標為腫瘤細胞的實體癌癥的實例*軟組織癌癥尤因肉瘤尤因肉瘤是骨癌的一種形式，其主要影響兒童和青年(平均年齡為13歲)。它涉及10%的原發(fā)性骨腫瘤且轉(zhuǎn)移風(fēng)險是高的。尤因肉瘤是罕見的腫瘤，其影響2至3人/百萬人口 /年。所述腫瘤細胞的特征在于編碼融合蛋白EWS/FLI1的染色體易位[t(ll;22)]。所涉及的細胞是間充質(zhì)中的那些細胞，其表達I3DGF-RP受體，而I3DGF-RP受體在TOGF-BB刺激下誘導(dǎo)尤因肉瘤細胞的移動和生長(Oren等人，2003)。另外，Zwerner和May (2001)已證實尤因肉瘤細胞引起I3DGF-C的表達。這些相同的細胞還表達c-kitTKR受體且已在小鼠異種移植物模型中證實I3DGF-R和c-kit激酶活性抑制劑能夠抑制尤因肉瘤系的腫瘤生長(Merchant等人，2002)。*結(jié)締組織腫瘤(GIST和皮膚纖維肉瘤)-GIST (胃腸間質(zhì)腫瘤)Fletcher研究小組(2004)的調(diào)查證實在15%的GIST中KIT既未突變也未過表達(KIT-wt)。這些作者觀察到TOGF-Ra受體的強烈過表達。在約1/3的這些GISTKIT_wt中發(fā)現(xiàn)該情況。對于I3DGF-RA的突變，作者在KIT正常的病例中觀察到這些現(xiàn)象(35%)。突變的TOGF-RA具有高度的組成性酪氨酸激酶活性且影響處于842位的天冬氨酸。以與在尤因肉瘤中相同的方式，c-kit和I3DGF-R激酶活性的兩種抑制劑已在體外和體內(nèi)顯示出對PDGF-R a突變細胞增殖的功效(LeTourneau等人，2007 ；Corless等人，2005)。-皮膚纖維肉瘤(達費二氏皮膚纖維肉瘤或隆凸或DFSP)達費二氏皮膚纖維肉瘤(或DFSP)是具有中度惡性梭形細胞的皮膚腫瘤，其特征在于進展緩慢且在不充分切除的情況下具有很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險。在1990年發(fā)現(xiàn)在95%的病例中存在遺傳異常，其中尤其表現(xiàn)為染色體17和22的易位[t (17-22) (q22;ql3)]，這導(dǎo)致基因COLlAl和TOGFB的融合及大量I3DGFB過表達其酪氨酸激酶受體TOGFR。對TOGF-R激酶活性的抑制是有前景的療法，這是因為上述手段在體外引起對腫瘤細胞增殖的抑制和凋亡且上述手段在體內(nèi)降低免疫缺陷小鼠腫瘤移植物模型中的腫瘤生長(SjOblom T.等人，2001)。另外，臨床研究已證實上述分子在DFSP中的功效(完全緩解或總體緩解)(參見 McArthur, 2007)。
*膠質(zhì)瘤和成膠質(zhì)細胞瘤成膠質(zhì)細胞瘤是發(fā)病最廣泛和最具攻擊性的腦瘤，其中平均存活期為約I年。TOGF及其受體(a和￠)常常表達在膠質(zhì)瘤中。存在這樣的可能性即自分泌/旁分泌回路可能促進這些腫瘤的發(fā)病。TOGF-Ra受體在所述腫瘤細胞中優(yōu)先表達，而TOGF-P受體在所述腫瘤的血管內(nèi)皮細胞中優(yōu)先表達。對TOGF-R激酶活性的阻斷已顯示出以下功效1)在體外減少軟瓊脂中的群落數(shù)目和抑制細胞系的增殖；2)降低裸鼠移植物模型中的腫瘤生長；及3)在成膠質(zhì)細胞瘤細胞系顱內(nèi)移植物模型中與放射療法聯(lián)用(Oerbel等人，2006 ；Geng 等人,2005 ；Strawn 等人,1994 ；Chin 等人,1997)。因此，本發(fā)明化合物不但對尤因肉瘤、GIST和皮膚纖維肉瘤具有價值，而且對硬纖維瘤、血管瘤和存在TOGF-R表達數(shù)據(jù)的其它纖維肉瘤具有價值。 C.在腫瘤環(huán)境中靶向于I3DGF-R血管發(fā)牛腫瘤環(huán)境中的細胞構(gòu)成癌癥發(fā)展中的一個完整部分，無論是在原發(fā)性腫瘤的情況下還是在繼發(fā)性腫瘤(轉(zhuǎn)移)的情況下。在表達TOGF-R且已證實該受體對其具有作用的環(huán)境細胞中包括血管的壁細胞(即周細胞和平滑肌細胞)及活化的成纖維細胞。血管發(fā)生是由現(xiàn)有血管形成新毛細血管的過程或通過動員和分化骨髓細胞而形成新毛細血管的過程。因此，在腫瘤的新血管生成過程中同時觀察到不受控制的內(nèi)皮細胞增殖和不受控制的成血管細胞(來自骨髓)動員。已在體外和體內(nèi)證實幾種生長因子例如VEGF和FGF刺激內(nèi)皮增殖。除這些機理外，還已證實壁細胞例如周細胞和平滑肌細胞使新形成的血管得以穩(wěn)定。I3DGF-RP的失效在小鼠中引起周細胞的缺乏且導(dǎo)致動物在妊娠結(jié)束時由于微血管出血和水腫而死亡(HellstrOm等人，1999 ;HellstrOm等人，2001)。在巧妙的移植研究中證實周細胞所致的I3DGF-RP表達對于周細胞在腫瘤血管中的募集是必要的，所述募集不但經(jīng)由內(nèi)皮細胞所致的I3DGF-B保留，而且經(jīng)由腫瘤細胞所致的TOGF-B分泌(Abramsson等人，2003)。在胰腺癌轉(zhuǎn)基因模型RiplTag2中，Song等人還在源于骨髓的髓中證實TOGF-RP表達在血管周圍祖細胞上且這些祖細胞分化成腫瘤周圍的成熟周細胞。阻斷腫瘤周細胞上TOGF-R的活性，其價值如下證實在動物模型(胰腺癌轉(zhuǎn)基因模型和膠質(zhì)瘤植入)中使用TOGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑且證實對腫瘤生長的作用與VEGF-R激酶活性抑制劑是相當(dāng)?shù)?Bergers等人，2003)。文獻數(shù)據(jù)(Cao等人，2002 ；Fons等人，2004)證實在血管發(fā)生中和在內(nèi)皮祖細胞向細胞例如周細胞和平滑肌細胞的分化中涉及 PDGF-R a 和 PDGF-C?；罨某衫w維細胞I3DGF-R在腫瘤間質(zhì)中是富集的且在活化的成纖維細胞(成肌纖維細胞)上被發(fā)現(xiàn)。在兩項研究中證實TOGF-R抑制劑或拮抗劑與細胞毒劑的聯(lián)用在卵巢癌(Apte等人，2004)和胰腺癌(Hwang等人，2003)中引起血管微密度的降低。TOGF-RP調(diào)節(jié)腫瘤間質(zhì)組織的壓力(Heuchel等人，1999)且I3DGF-R抑制劑和化療藥物的共給藥通過降低腫瘤內(nèi)的壓力而改善它們向腫瘤細胞中的遞送(Griffon-Etienne，1999)。最后，PDGF-R激酶活性抑制劑的給藥在鼠類模型中改善腫瘤對化療藥物的消耗，因此提高它們的功效(Griffon-Etienne, 1999 ；Pietras 等人,2002 ；Pietras 等人,2003)。這些作用極有可能是TAF (腫瘤相關(guān)成纖維細胞)[也稱為CAF (癌瘤相關(guān)成纖維細胞)]的作用，而TAF是存在于腫瘤周圍的活化的成纖維細胞且表達roGF-R，參見最近Hwang等人(2008) ,Kain等人(2008)和Pietras等人(2008)在胰腺癌和宮頸癌體內(nèi)模型中進行的研究。用腫瘤細胞產(chǎn)生的TOGF配體刺激成纖維細胞，這產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，因此提高間質(zhì)張力。另外，降低該張力可促進藥物向腫瘤中的遞送，因此提高藥物的功效。因此，存在于腫瘤間質(zhì)中的活化的成纖維細胞是腫瘤學(xué)中新的治療祀標(參見Bouzin和Feron, 2007)。轉(zhuǎn)移幾項研究證實TOGF-R和TOGF-配體對參與轉(zhuǎn)移的發(fā)展，這可能是由于其對血管發(fā)生的作用和血液循環(huán)所致的轉(zhuǎn)移及對淋巴管發(fā)生的直接作用和淋巴管因此所致的轉(zhuǎn)移擴散。TOGF-BB在淋巴管發(fā)生和淋巴管轉(zhuǎn)移中的直接作用具體參見Cao等人，2005。然而，大多數(shù)研究暗示TOGF-R表達在促進繼發(fā)性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的轉(zhuǎn)移環(huán)境中。最常報道的實例是骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。*前列腺癌的實例 骨常常是發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。死于前列腺癌的患者中的85%至100%出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移?；煾纳茻o進展的存活和總體存活，但由于同一患者中骨轉(zhuǎn)移的極度異質(zhì)性，化療不能實現(xiàn)治愈。使用免疫缺陷小鼠模型證實TOGF-BB在成骨細胞性骨轉(zhuǎn)移的體內(nèi)發(fā)展中發(fā)揮重要作用(Yu等人，2003)。對于TOGF-DD，其加速前列腺癌細胞的生長并增加它們與間質(zhì)細胞的相互作用。已證實I3DGF a受體和TOGFP受體分別在62%和75%的前列腺癌中表達。另夕卜，免疫組織化學(xué)研究證實前列腺癌及其轉(zhuǎn)移物表達I3DGF-R(Hwang等人，2003)。Kim等人(2003)證實TOGF-R表達在骨轉(zhuǎn)移物及依賴于所述轉(zhuǎn)移的血管內(nèi)皮細胞上。TOGF-R酪氨酸激酶抑制劑與細胞毒劑的組合在鼠類模型中顯著降低前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移(Uehara等人，2003)。另外，該相同的組合引起腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞的凋亡及對骨中腫瘤細胞生長的抑制。在骨中阻斷這些受體及其信號傳導(dǎo)途徑是新的治療方法(Hwang等人，2003 ;Uehara等人，2003)。在人類中進行的臨床研究已證實I3DGF-R抑制劑和細胞毒劑的組合在患有激素抗性前列腺癌伴有骨轉(zhuǎn)移的患者中具有益處。事實上在38%的患者中觀察到標志(前列腺特異性抗原)PSA降低>50%。PSA應(yīng)答的平均持續(xù)時間為8個月且無進展的存活時間為11個月?；谏鲜龈黜椦芯浚@而易見的是，本發(fā)明化合物由于其與其它治療劑(例如細胞毒劑或血管發(fā)生抑制劑)的組合對環(huán)境細胞具有作用而具有治療實體癌癥的價值。D.纖維化纖維化常常是原發(fā)性事件例如癌癥、放射療法、肝炎或酒精中毒的原因。PDGF在由放射療法引起的肺纖維化(包括石棉沉積病)、腎纖維化(腎小球腎炎)和髓纖維化(常常與巨核細胞性白血病相關(guān))及肝纖維化和胰纖維化(與酒精中毒或肝炎相關(guān))中的參與是經(jīng)明確證實的(參見J. C. Bonner, 2004)。具體地，已明確證實I3DGF的過表達且還已報道TOGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑在體內(nèi)模型中的結(jié)果。在這些研究中，Einter等人(2002)進行的研究證實TOGF-CC是腎纖維化的強誘導(dǎo)物。作者在單側(cè)尿道結(jié)扎模型中測試了中和抗體的功效，其中纖維化發(fā)展得特別快。他們觀察到非常顯著的抗纖維化作用及成肌纖維細胞積聚的減少、細胞外基質(zhì)積聚的減少和膠原IV沉積物的減少。對小鼠博來霉素誘導(dǎo)性肺纖維化模型進行的另一項研究顯示了 TOGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑通過抑制間質(zhì)細胞增殖而預(yù)防纖維化的功效(Aono等人，2005)。在石棉誘導(dǎo)性纖維化模型中，I3DGF-R酪氨酸激酶抑制劑減緩了肺實質(zhì)纖維化和膠原沉積的進展(Vuorinen K. , Gao F. , OuryT. D. , Kinnula V. L. , Myllamiemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis inasbestos-induced interstitial pneumonia. Exp. Lung Res. 2007 Sep. ;33 (7):357-73)。幾個研究小組已證實I3DGF-R參與肝纖維化。已明確證實I3DGF-BB和TOGF-DD對肝星形細胞具有促纖維形成特性(Rovida等人，2008 ；Borkham-Kamphorst等人，2007)。就體內(nèi)而言，TOGF-R酪氨酸激酶抑制劑能夠在大鼠膽管結(jié)扎模型中減少早發(fā)性纖維形成(Neef等人，2006)。因此，鑒于文獻數(shù)據(jù)，本發(fā)明化合物對于各種類型的纖維化明顯是具有治療價值的。E.血管疾病動脈粥樣硬化、再狹窄和動脈硬化血管平滑肌細胞的增殖和遷移促進動脈的內(nèi)膜肥大，因此在動脈粥樣硬化及血管成形術(shù)和動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的再狹窄中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在體外和體內(nèi)動物模型中明確證 實TOGF參與這些現(xiàn)象。就體內(nèi)而言，在豬靜脈移植物模型中具體顯示了 TOGF表達的增加。另外，還顯示I3DGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑持續(xù)減小ApoE-KO糖尿病小鼠(動物用鏈唑霉素處置)胸腹動脈的損傷尺寸。另一項研究證實對TOGF所致信號傳導(dǎo)的抑制(TK反義或TOGFA反義)在“泡沫化損傷”和“冠狀動脈再狹窄”模型中導(dǎo)致新內(nèi)膜形成的減少(DeguchiJ. , 1999 ；Ferns 等人,1991 ；Sirois 等人,1997 ；Lindner 等人,1995)。因此，在治療與血管平滑肌細胞增殖相關(guān)的病理學(xué)(例如動脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄)中或在插入血管內(nèi)修復(fù)物(支架)后或在主動脈-冠狀動脈旁路移植術(shù)期間，TOGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑(例如本發(fā)明化合物)是優(yōu)選的療法，其單獨使用或與參與這些病理學(xué)的其它生長因子(例如FGF)的拮抗劑聯(lián)用。由于本發(fā)明化合物對TOGF-R酪氨酸激酶活性具有抑制活性，因此本發(fā)明化合物對于治療這些血管疾病明顯是具有價值的。F.其它本發(fā)明化合物明顯可用于治療其它病理學(xué)[包括特發(fā)性肺動脈高壓(PAH)]。以肺動脈壓力大幅連續(xù)升高為特征的PAH導(dǎo)致右心室功能不全且常常導(dǎo)致患者死亡。其與肺血管平滑肌細胞增殖和遷移的增加相關(guān)。Schermuly等人(2005)證實對TOGF受體酪氨酸激酶活性的抑制大大改善所述疾病的進展。為了進行該研究，他們使用大鼠實驗性肺動脈高壓模型(通過給藥野百合堿28天而得到)。所有經(jīng)處置的大鼠都存活下來，而在未經(jīng)處置的對照組中50%的大鼠死亡。本發(fā)明化合物還可在眼部病理學(xué)中具有治療益處。在一個方面，它們可在角膜和圓錐形角膜的瘢痕損傷病例中有助于預(yù)防術(shù)后纖維化。這可能是由于它們對成肌纖維細胞增殖的作用，如最近由Kaur等人(2009)所報道。另外，它們還可在病理學(xué)諸如ARMD(與年齡相關(guān)的黃斑變性)中促進新血管的消退。這事實上由幾個研究小組在實驗?zāi)Ｐ椭械靡宰C明，尤其包括Jo等人；Dell等人，2006。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及吡啶并吡啶酮衍生物，其⑴在3位取代有咪唑，所述咪唑本身取代有基團R1，和(ii)在7位取代有芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基本身任選被類型為_[C(R3) (R4)]ffl-C0-N(R5) (R6)的單元取代。本發(fā)明還涉及所述衍生物的制備及所述衍生物作為TOGF(血小板源性生長因子)配體受體的激酶活性抑制劑和任選作為FLT3(fms樣酪氨酸激酶受體)配體受體的激酶活性抑制劑的治療用途。本發(fā)明涉及式⑴化合物
IX V-R1
wj(Xa N
Q yfN NH2
r/ Jl4R3 (I)其中Rl表不氫原子或(C1-C4)燒基；R2 表示基團-(CH2)n,-B，其中 n，=0、1、2、3 或 4 ;和 B表示⑴(C3-C5)環(huán)烷基或(C1-C4)烷基，所述(C3-C5)環(huán)烷基或(C1-C4) 烷基任選取代有一個或多個氟原子，或(ii) (C1-C4)烷氧基；Y、Z、V和W彼此獨立表示 -CH-基團； 碳原子，其任選取代有基團R7，所述基團R7表示(C1-C4)烷基或鹵素原子； 雜原子，例如氮原子、硫原子或氧原子；或 無原子；應(yīng)當(dāng)理解的是，包含V、W、Y和Z的環(huán)為5或6元環(huán)，應(yīng)當(dāng)理解的是，所述環(huán)中的虛線表示所得環(huán)為芳族環(huán)且應(yīng)當(dāng)理解的是，所述環(huán)包含0、1或2個雜原子；R3和R4彼此獨立表示相同或不同的基團，R3和R4選自籲氫原子；和 直鏈(C1-C4)烷基；或R3和R4與它們所連接的碳一起形成(C3-C5)環(huán)烷基；m為等于1、2、3或4的整數(shù)；R5表不氫原子或(C1-C4)燒基；R6表示基團-(CH2)n-L,其中籲n=0、l、2 或 3;和 L為選自以下的基團〇包含6個碳原子的芳基；〇5至6元雜芳基，其包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；〇5、6或7元飽和雜環(huán)基，其包含至少一個選自氮和氧的雜原子，所述雜環(huán)基任選為內(nèi)酰胺；所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選取代有至少一個取代基，所述取代基選自(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、(ii) (C3-C5)環(huán)烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基和(V)芐基；
應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子時，所述氮原子可任選取代有所述取代基；或R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選取代有以下基團中的至少一個 雜芳基；或 (C1-C3)烷基，其本身可取代有5或6元雜環(huán)基，所述5或6元雜環(huán)基包含至少一個選自氮和氧的雜原子，應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)所述5或6元雜環(huán)基為包含至少一個氮原子的雜環(huán)基時，所述氮原子可任選被取代；所述式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體(包括它們的混合物)呈堿形式或與酸(例如三氟乙酸(TFA)或鹽酸)的加成鹽形式和/或溶劑化物形式。 式(I)化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。因此，它們可呈對映異構(gòu)體形式或非對映異構(gòu)體形式。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及它們的混合物(包括外消旋混合物)構(gòu)成本發(fā)明一部分。例如，當(dāng)L表示雜環(huán)時，所述雜環(huán)上經(jīng)取代的碳原子的絕對構(gòu)型可為R或S，或當(dāng)R3與R4不同時。式(I)化合物可按堿形式或與一種或多種酸的加成鹽形式存在。所述加成鹽構(gòu)成本發(fā)明一部分。這些鹽可用藥用酸制備，但其它酸的可用于例如純化或分離式(I)化合物的鹽也構(gòu)成本發(fā)明一部分。式(I)化合物還可按溶劑化物形式即與一個或多個溶劑分子結(jié)合或組合的形式存在。所述溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明一部分。在本發(fā)明范圍內(nèi)使用以下定義>烷基:包含I至7個碳原子的飽和脂族基團(優(yōu)選為包含I至4個碳原子的飽和脂族基團并縮寫為(C1-C4)烷基)，其為直鏈的，或當(dāng)烷基鏈包含至少3個碳原子時，其可為支鏈或環(huán)狀的。烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲基-環(huán)丙基、戍基、2，2- _■甲基丙基、己基和庚基及以下定義的環(huán)燒基；>環(huán)烷基:包含3至7個碳原子(優(yōu)選為3至5個碳原子)的環(huán)狀烷基，其所有碳原子都包含在環(huán)中。環(huán)烷基包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；>燒氧基-0_燒基,其中所述燒基如上所定義;>鹵素原子:氟原子、氯原子、溴原子或碘原子;>直選逸^:包含如上所定義的烷基的基團，其中一個或多個氫原子已被一個或多個如上所定義的鹵素原子代替；因此，當(dāng)所述鹵素為氟時，使用術(shù)語“氟代烷基”； 雜原子氮原子、氧原子或硫原子:>芳基6兀單環(huán)芳族基團，例如苯基:>雜芳基:包含I至3個如上所定義的雜原子的5至7元單環(huán)芳族基團。雜芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基和異噁唑基；>雜環(huán)基:包含一個或多個如上所定義的雜原子的5至I元環(huán)狀烷基。雜環(huán)基包括例如吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和四氫呋喃基。上述基團可被取代且已知在雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子的情況下，取代可發(fā)生在該氮原子上，條件是所述取代是化學(xué)上可行的。
本發(fā)明式⑴化合物可包括以下化合物，其中R5表示氫原子或甲基，或R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選取代有以下基團中的至少一個 雜芳基，優(yōu)選為吡啶基；或 (C1-C3)烷基，其本身可取代有5或6元雜環(huán)基，所述5或6元雜環(huán)基包含至少一個選自氮和氧的雜原子，所述(C1-C3)烷基優(yōu)選為C1烷基，其本身取代有包含氮原子的5元雜環(huán)基；和/或 m等于0、1或3;和/或R3和R4彼此獨立表示可相同或不同的基團，R3和R4選自〇氫原子；和〇甲基；和/或Y、Z、V和W彼此獨立表示O ~CH~ 某閉;〇取代有基團R7的碳原子，所述基團R7表示(C1-C4)烷基或氟原子；或〇雜原子，例如氮原子、硫原子或氧原子，優(yōu)選為氮原子；和/或Rl表示氫原子或甲基；和/或R2 表示基團-(CH2)n,-B，其中〇n’ =0、1 或 3 ;和 / 或〇B表示⑴(C3-C5)環(huán)烷基、(ii) (C1-C4)烷基或(iii) (C1-C4)烷氧基；和/或式
(I)化合物呈堿形式或與酸(例如鹽酸或三氟乙酸)的加成鹽形式。在本發(fā)明式(I)化合物中，第一亞組化合物由以下化合物構(gòu)成，其中R6表示基團-(CH2)n-L,其中籲n=0、l、2 或 3;和 L為選自以下的基團〇5元雜芳基，其包含(i)2個彼此獨立選自氮、氧和硫的雜原子或(ii)3個彼此獨立選自氮和硫的雜原子；〇6元雜芳基，其包含I或2個雜原子；〇5元雜環(huán)基，其包含選自氮和氧的雜原子，所述雜環(huán)任選為內(nèi)酰胺；和〇6元雜環(huán)基，其包含2個選自氮和氧的雜原子；所述雜芳基或雜環(huán)基任選取代有至少一個取代基，所述取代基選自(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、(ii) (C3-C5)環(huán)烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基和(V)芐基；應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子時，所述氮原子可任選取代有所述取代基。在本發(fā)明式(I)化合物中，第二亞組化合物由以下化合物構(gòu)成，其中L為 6元雜芳基，其選自吡啶基、卩比嗪基、噠嗪基和嘧啶基；或 芳基，例如苯基；或 5元雜芳基，其選自噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基和1，3，4-噻二唑基；或 5元飽和雜環(huán)基，其選自吡咯烷基、四氫呋喃基和2-氧代-吡咯烷基；或 6元飽和雜環(huán)基，其選自嗎啉基、哌嗪基和哌啶基；所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選取代有至少一個取代基，所述取代基選自(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、(ii) (C3-C5)環(huán)烷基和(iii)芳基；應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子時，所述氮原子可任選取代有所述取代基。在本發(fā)明式(I)化合物中，第三亞組化合物由以下化合物構(gòu)成，其中L選自 吡啶基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；籲嗎啉基，其任選取代有以下基團中的至少一個(i) (C3-C5)環(huán)烷基；或(ii)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；籲吡咯烷基，其任選取代有以下基團中的至少一個⑴直鏈或支鏈(C「C4)烷基；或(ii)芐基；
噻唑基，其任選取代有以下基團中的至少一個⑴直鏈或支鏈(C「C4)烷基；或
(ii)氯原子； 咪唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； Y-內(nèi)酰胺基團； 1，3，4-噻二唑基，其任選取代有以下基團中的至少一個(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;或(ii) (C3-C5)環(huán)烷基； 異噁唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 吡唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 吡嗪基； 異噻唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 苯基；或 四氫呋喃基；應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子時，所述氮原子可任選被取代。本發(fā)明式(I)化合物可包括以下化合物2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物I)；2-{6-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-吡啶-3-基} -N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物2)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(4-環(huán)丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物3)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(4-異丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物4)； 2-氨基-I-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-7- {4- [2-氧代_2_ (⑶-2-(吡咯烷-I-基甲基)_吡咯烷-I-基)_乙基]-苯基}-IH-[1，8] 二氮雜萘-4-酮(化合物5)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物6)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-甲基-N- (2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物7)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (5-甲基-噻唑-2-基)_乙酰胺(化合物8)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物9)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物10)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物11)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N-(噻唑-2-基甲基)-乙酰胺(化合物12)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物13)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物14)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-([1,3, 4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物15)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物16)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-[2-(l-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙酰胺(化合物17)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物18)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物19)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(5-環(huán)丙基_[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物20)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-3-基)-乙基)-乙酰胺(化合物21)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺(化合物22)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基}-N-(l-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物23)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N-(吡嗪-2-基)-乙酰胺(化合物24)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-乙酰胺(化合物25)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (5-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物26)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (3，4- 二甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物27)；
2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-甲基-吡啶-4-基)-乙酰胺(化合物28)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(化合物29)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物30)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物31)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物32)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物33)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物34)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物35)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-3-基甲基)-乙酰胺(化合物36)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物37)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-異噻唑-5-基)-乙酰胺(化合物38)；2-氨基-I-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-7- {4- [2-氧代 _2_ (2~ (吡啶 _3_ 基)-批咯烷-I-基)_乙基]-苯基}-IH-[1，8] 二氮雜萘-4-酮(化合物39)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(I-芐基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物40)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-[⑶-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-乙酰胺(化合物41)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物42)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物43)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物44)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (6-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物45)；2-{4-[7-氨基-8-乙基 _6_ (1H-咪唑 _2_ 基)_5_ 氧代 _5，8_ 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-芐基-乙酰胺(化合物46)；2-{4-[7-氨基-8-乙基 _6_ (1H-咪唑 _2_ 基)_5_ 氧代 _5，8_ 二氫-[1，8] 二氮雜、萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)；4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物48)；4-{4-[7-氨基-8-乙基 _6_ (1H-咪唑 _2_ 基)_5_ 氧代 _5，8_ 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)；2- {4- [7-氨基-8-乙基 _6_ (4_ 甲基-IH-咪唑 _2_ 基)~5~ 氧代 _5，8_ 二氫 _ [ 1，8]二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物50)；2-{4-[7-氨基-8-環(huán)丙基甲基-6_(1H-咪唑 _2_ 基)_5_ 氧代 _5，8_ 二氫-[1，8]二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物51)；
·
2-{4-[7-氨基-8-環(huán)戊基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物52)；2-{5-[7-氨基-8-乙基 _6_ (1H-咪唑 _2_ 基)_5_ 氧代 _5，8_ 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-吡啶-2-基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)；2- {4- [7-氨基-6- (1H-咪唑 _2_ 基)_8_ (3_ 甲氧基-丙基)_5_ 氧代 _5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物54)；2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物55);和2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5_ 氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-2-氟-苯基} -N-(I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)。應(yīng)當(dāng)注意的是,上述化合物根據(jù)IUPAC命名規(guī)則使用Autonom軟件來命名。在下文中，術(shù)語“保護基”Pg是指這樣的基團，其可首先在合成期間保護反應(yīng)性官能團(例如羥基或氨基)且然后在合成結(jié)束時再生完整的所述反應(yīng)性官能團。保護基及保護和脫保護方法的實例參見“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene 等人，第 2 版(John ffiley&Sons, Inc. , New York), 1991。在下文中，術(shù)語“離去基”是指這樣的基團，其可容易地通過斷裂異裂鍵(伴有失去電子對)而與分子分開。因此，該基團例如在取代反應(yīng)期間可容易地被另一個基團代替。所述離去基為例如鹵素或活化的羥基例如甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。離去基及其制備方法的實例參見“Advances in OrganicChemistry”，J. March,第 3 版，Wiley Interscience, 1985,第 310-316 頁。本發(fā)明通式(I)化合物可根據(jù)以下方案1、2和3中描述的方法來制備。方案I
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.前述權(quán)利要求的化合物，其特征在于R6表示基團-(CH2)n-L,其中 n=0、l、2 或 3 ;和 L為選自以下的基團 〇5元雜芳基，其包含(i)2個雜原子，所述雜原子彼此獨立選自氮、氧和硫；或(ii)3個雜原子，所述雜原子彼此獨立選自氮和硫； 〇6元雜芳基，其包含I或2個雜原子； 〇5元雜環(huán)基，其包含選自氮和氧的雜原子，所述雜環(huán)任選為內(nèi)酰胺；和 〇6元雜環(huán)基，其包含2個選自氮和氧的雜原子； 所述雜芳基或雜環(huán)基任選取代有至少一個取代基，所述取代基選自(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、(ii) (C3-C5)環(huán)烷基、(iii)鹵素原子、(iv)芳基和(V)芐基； 應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子時，所述氮原子可任選取代有所述取代基。
3.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于L為 6元雜芳基，其選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基；或 芳基，例如苯基；或 5元雜芳基，其選自噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基和1，3，4-噻二唑基；或 5元飽和雜環(huán)基，其選自吡咯烷基、四氫呋喃基和2-氧代-吡咯烷基；或 6元飽和雜環(huán)基，其選自嗎啉基、哌嗪基和哌啶基； 所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選取代有至少一個取代基，所述取代基選自(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、(ii) (C3-C5)環(huán)烷基和(iii)芳基； 應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子 時，所述氮原子可任選取代有所述取代基。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于L選自 吡啶基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 籲嗎啉基，其任選取代有以下基團中的至少一個(i) (C3-C5)環(huán)烷基；或(ii)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 籲吡咯烷基，其任選取代有以下基團中的至少一個(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；或(ii)芐基； 籲噻唑基，其任選取代有以下基團中的至少一個(i)直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；或(ii)氯原子； 籲咪唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 2-氧代-吡咯烷基； 1，3，4-噻二唑基，其任選取代有以下基團中的至少一個⑴直鏈或支鏈(C「C4)烷基；或(ii) (C3-C5)環(huán)烷基； 異噁唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 吡唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 吡嗪基； 異噻唑基，其任選取代有至少一個直鏈或支鏈(C1-C4)烷基； 苯基；和 四氫呋喃基； 應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)L為雜芳基或雜環(huán)基且所述雜芳基或雜環(huán)基包含至少一個氮原子 時，所述氮原子可任選被取代。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于R5表示氫原子或甲基。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于 111等于1或3;和/或 R3和R4彼此獨立表示可相同或不同的基團，R3和R4選自 〇氫原子；和 〇甲基。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于Y、Z、V和W彼此獨立表示 基團-CH-； 取代有基團R7的碳原子，所述基團R7表示(C1-C4)烷基或氟原子；或 雜原子，例如氮原子、硫原子或氧原子，優(yōu)選為氮原子。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于Rl表示氫原子或甲基。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于R2表示基團-(CH2)n，-B，其中 〇n’ =0、1或3 ;和/或 〇B表示⑴(C3-C5)環(huán)烷基、(ii) (C1-C4)烷基或(iii) (C1-C4)烷氧基。
10.權(quán)利要求I和6-9中任一項的化合物，其特征在于R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選取代有以下基團中的至少一個 雜芳基，優(yōu)選為吡啶基；或 (C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基本身可取代有5或6元雜環(huán)基，所述5或6元雜環(huán)基包含至少一個選自氮和氧的雜原子，所述(C1-C3)烷基優(yōu)選為C1烷基，所述C1烷基本身取代有5元雜環(huán)基，所述5元雜環(huán)基包含氮原子。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于其呈堿形式或與酸例如鹽酸或三氟乙酸的加成鹽形式。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于其為 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物I)； 2- {6- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-吡啶-3-基} -N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物2)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(4-環(huán)丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物3)；2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(4-異丙基-嗎啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物4)； 2-氨基-I-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-7- {4- [2-氧代-2-(⑶-2-(吡咯烷-I-基甲基)_吡咯烷-I-基)_乙基]-苯基}_1H-[1，8] 二氮雜萘-4-酮(化合物5)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物6)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-甲基-N- (2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物7)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (5-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物8)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物9)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物10)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(l，3-二甲基-IH-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物11)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(噻唑-2-基甲基)-乙酰胺(化合物12)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物13)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物14)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-([1,3, 4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物15)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物16)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙酰胺(化合物17)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物18)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物19)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(5-環(huán)丙基_[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物20)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-3-基)-乙基)-乙酰胺(化合物21)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺(化合物22)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(l-甲基-IH-咪唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物23)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡嗪-2-基)-乙酰胺(化合物24)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-(吡啶-2-基)-乙基)-乙酰胺(化合物25)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (5-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物26)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3，4- 二甲基-異噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物27)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜 萘-2-基]-苯基} -N- (2-甲基-吡啶-4-基)-乙酰胺(化合物28)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(化合物29)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物30)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物31)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物32)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物33)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4，6- 二甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物34)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物35)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-3-基甲基)-乙酰胺(化合物36)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物37)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-甲基-異噻唑-5-基)-乙酰胺(化合物38)； 2-氨基-I-乙基-3- (1H-咪唑-2-基)-7- {4- [2-氧代-2- (2~ (吡啶_3_基)-吡咯烷-I-基)-乙基]-苯基}-IH-[1，8] 二氮雜萘-4-酮(化合物39)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(I-芐基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物40)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-乙酰胺(化合物41)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物42)；2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (4-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物43)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_ 氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物44)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (6-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物45)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-芐基-乙酰胺(化合物46)； 2-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)； 4-[7-氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫_[1，8] 二氮雜萘-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物48)； 4-{4-[7_ 氨基-8-乙基-6_(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫 _[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)； 2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8-二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物50)； 2- {4- [7-氨基-8-環(huán)丙基甲基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物51)； 2-{4-[7-氨基-8-環(huán)戊基-6_(1H-咪唑-2-基)_5_氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物52)； 2- {5- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-吡啶-2-基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)； 2- {4-[7-氨基-6- (1H-咪唑-2-基)-8- (3-甲氧基-丙基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8]二氮雜萘-2-基]-苯基} -N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物54)； 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-苯基} -N- (3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物55);或 2- {4- [7-氨基-8-乙基-6- (1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5，8- 二氫-[1，8] 二氮雜萘-2-基]-2-氟-苯基} -N-(I-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)。
13.制備權(quán)利要求I至12中任一項的式⑴化合物的方法，其特征在于使⑴下式(VII)化合物與(ii)式(IXa)硼酸或硼酸頻哪醇酯根據(jù)蘇楚基偶聯(lián)反應(yīng)進行反應(yīng)；式(VII)化合物為 R t %sIJ! pg X人 N N NH2 I2 D2 其中Pg表示保護基且X表示鹵素原子；式(IXa)硼酸或硼酸頻哪醇酯為
14.制備權(quán)利要求I至12中任一項的式⑴化合物的方法，其特征在于使⑴式(VIII)化合物與(ii)下式(IXb)芳基或雜芳基鹵化物根據(jù)斯蒂爾偶聯(lián)反應(yīng)進行反應(yīng)；式(VIII)化合物為
15.制備權(quán)利要求13或14中任一項的式(I)化合物的方法，其特征在于然后使其中G表示基團-OEt的化合物(XI)經(jīng)歷皂化步驟，然后經(jīng)歷與胺HNR5R6進行的肽偶聯(lián)步驟，得到下式(XIII)化合物
16.藥物，其特征在于其包含權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物或該化合物與藥用酸的加成鹽或式(I)化合物的溶劑化物。
17.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物或該化合物的藥用鹽或溶劑化物及至少一種藥用賦形劑。
18.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物在制備用于治療與蛋白激酶活性相關(guān)的疾病的藥物中的用途，所述式(I)化合物抑制Baf3 tel/TOGF細胞中TOGF-R特別是PDGF-R^的酪氨酸激酶活性和/或抑制MV4-11細胞中FLT3的酪氨酸激酶活性。
19.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途增殖性疾病例如流體腫瘤癌癥、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生綜合征和骨髓增生異常綜合征。
20.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途增殖性疾病例如實體腫瘤癌癥包括肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、卡波西肉瘤、眼內(nèi)黑素瘤、與生殖器官相關(guān)的癌癥包括乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、陰戶癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌、胃腸間質(zhì)腫瘤型癌癥(縮寫為GIST)包括肛區(qū)癌癥、直腸癌、小腸癌、結(jié)腸癌、胃癌、食道癌、內(nèi)分泌腺癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤和其它纖維肉瘤、膀胱癌或腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、脊柱腫瘤、硬纖維瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、垂體腺瘤及它們的轉(zhuǎn)移。
21.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途非惡性增殖性疾病例如再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓形成、心功能不全、心臟肥大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛 皮癬、硬化性皮膚病、免疫抑制、與眼部相關(guān)的病理例如術(shù)后纖維化和與年齡相關(guān)的黃斑變性。
22.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物增殖性疾病例如流體腫瘤癌癥、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生綜合征和骨髓增生異常綜合征。
23.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物增殖性疾病例如實體腫瘤癌癥包括肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、卡波西肉瘤、眼內(nèi)黑素瘤、與生殖器官相關(guān)的癌癥包括乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、陰戶癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌、胃腸間質(zhì)腫瘤型癌癥(縮寫為GIST)包括肛區(qū)癌癥、直腸癌、小腸癌、結(jié)腸癌、胃癌、食道癌、內(nèi)分泌腺癌癥、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤和其它纖維肉瘤、膀胱癌或腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、脊柱腫瘤、硬纖維瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、垂體腺瘤及它們的轉(zhuǎn)移。
24.權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物，其用于制備用于治療以下疾病的藥物非惡性增殖性疾病例如再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓形成、心功能不全、心臟肥大、肺動脈高壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛皮癬、硬化性皮膚病、免疫抑制、與眼部相關(guān)的病理例如術(shù)后纖維化或與年齡相關(guān)的黃斑變性。
25.至少一種權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物與至少一種化療藥物的組合產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及(i)具有式(I)的吡啶并吡啶酮衍生物，其中R1為氫原子或(C1-C4)烷基；R2為基團-(CH2)n’-B，其中n’=0、1、2、3或4且B為(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；Y、Z、V和W彼此獨立為-CH-基團、碳原子、雜原子或無原子，應(yīng)當(dāng)理解的是，包含V、W、Y和Z的環(huán)為5或6元環(huán)，應(yīng)當(dāng)理解的是，所述環(huán)中的虛線表示所得環(huán)為芳族環(huán)且應(yīng)當(dāng)理解的是，所述環(huán)包含0、1或2個雜原子；R3和R4彼此獨立為相同或不同的基團，所述基團選自氫原子和直鏈(C1-C4)烷基，或R3和R4與它們所連接的碳一起形成(C3-C5)環(huán)烷基；m為等于1、2、3或4的整數(shù)；R5為氫原子或(C1-C4)烷基；R6為基團-(CH2)n-L，其中n=0、1、2或3且L為選自以下的基團具有6個碳原子的芳基、5元或6元雜芳基、5、6或7元飽和雜環(huán)基，或基團-(CH2)n-L與它所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基。本發(fā)明還涉及(ii)所述衍生物的制備，和(iii)所述衍生物作為PDGF配體受體和/或FLT3配體受體的激酶活性抑制劑的治療用途。
文檔編號C07D471/04GK102762558SQ201080062131
公開日2012年10月31日 申請日期2010年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者C.沃爾-查利爾, G.拉薩爾, G.麥科特, V.馬丁 申請人:賽諾菲