專利名稱：乙酰氧基乙醛的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域并且涉及乙酰氧基乙醛的新的合成方法。
背景技術(shù)：
乙酰氧基乙醛(2-乙酰氧基乙醛，A0A)是用于多種合成方法的多用途原料。盡管是非常簡(jiǎn)單的分子，但它被公開(kāi)得相對(duì)較晚并且僅間接地通過(guò)腙得到證明(J.Chem.Soc. 1914，105，386; Chem. Ber. 1961，94，1860; J. Org. Chem. 1962，27，2920)。在較早的合成方法中使用乙酸氧基乙烯(Bull. Acad. Sci. USSR 1976,25 1545)和乙縮醒(Liebigs Ann.Chem. 1991，1013)。 能夠分離出含少量雜質(zhì)的AOA的現(xiàn)代方法是基于(E)-I, 4- 二乙酰氧基_2_ 丁烯(DACB)的氧化。例如，可使用偏高碘酸鈉(NaIO4)和氧化鋨(VIII) (OsO4)的混合物(J. Org.Chem. 1981，46，1734)。反應(yīng)在水的存在下進(jìn)行。利用DACB (Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3595)或烯丙基乙酸酯(J. Nat.Prod. 1995，58，1270)的其它方法包括臭氧的氧化。中間體DACB可通過(guò)用乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯(AcCl)在堿性條件下乙?；?_ 丁烯-1，4- 二醇來(lái)制備(J. Org. Chem. 1981，46，1734)。利用2- 丁烯-1，4- 二醇作為原料并用NaIO4作為氧化劑的用于AOA合成的類似合成路線還記載于WO 08/034598 (流程I)。
權(quán)利要求
1.制備式AOA化合物的方法AOA
2.按照權(quán)利要求I所述的方法，其中所述的N-氧自由基化合物是2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基，所述的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基優(yōu)選以催化量使用，更優(yōu)選相對(duì)于式MAG化合物以摩爾比0. 005:1至0. 05:1使用。
3.按照權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的共氧化劑是活性鹵素源，優(yōu)選氧化態(tài)高于-I的氯或溴。
4.按照權(quán)利要求I至3中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的共氧化劑選自 -無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)選選自堿金屬和堿土金屬次齒酸鹽，和 -含活性鹵素的有機(jī)化合物，優(yōu)選選自N-鹵素取代的化合物，選自N-鹵代酰亞胺、N-鹵代乙內(nèi)酰脲和式A的異氰脲酸衍生物
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的次鹵酸鹽選自次氯酸鹽和次溴酸鹽。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的次氯酸鹽是次氯酸鈣(Ca(OCl)2)。
7.按照權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的次溴酸鹽是次溴酸鈣(Ca(OBr)2)。
8.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的N-鹵代酰亞胺是N-溴丁二酰亞胺。
9.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的N-鹵代乙內(nèi)酰脲是1，3-二溴-5，5- 二甲基乙內(nèi)酰脲。
10.按照權(quán)利要求3至4中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征還在于當(dāng)共氧化劑是次氯酸鈣(Ca(OCl)2)和/或次溴酸鈣(Ca(OBr)2)時(shí)，所述的共氧化劑相對(duì)于式MAG化合物以摩爾比·0.5:1至I: I、優(yōu)選以摩爾比0. 5:1至0. 65:1使用。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的共氧化劑與無(wú)機(jī)溴化物或季銨鹽溴化物組合使用。
12.按照權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的無(wú)機(jī)溴化物是溴化鈉。
13.按照權(quán)利要求3至4中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征還在于當(dāng)共氧化劑是三氯異氰脲酸時(shí)，所述的共氧化劑相對(duì)于式MAG化合物以摩爾比0. 3:1至2: I、優(yōu)選以摩爾比0. 8:1至1:1摩爾當(dāng)量使用。
14.按照權(quán)利要求I至13中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的方法在非水性溶劑中進(jìn)行。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的非水性溶劑選自飽和烴、酯、叔醇、氯代溶劑及其混合物。
16.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的非水性溶劑選自氯代烴以及叔醇與酯的混合物。
17.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的非水性溶劑選自二氯甲烷、叔丁醇與乙酸乙酯的混合物和叔戊醇與乙酸乙酯的混合物。
18.按照權(quán)利要求I至17中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的式MAG化合物
19.按照權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的乙二醇的酯化在乙酸的存在下、任選地在強(qiáng)酸催化劑的存在下進(jìn)行，優(yōu)選所述的強(qiáng)酸催化劑選自高氯酸、磷酸和硫酸。
20.按照權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的乙二醇的酯化利用二乙?；叶荚趬A性催化劑的存在下進(jìn)行，其中乙二醇相對(duì)于二乙?；叶家阅柋?:1至2: I、優(yōu)選以摩爾比I. 05:1至I. 20: I、最優(yōu)選以摩爾比I. 10:1至I. 15:1使用。
21.按照權(quán)利要求18所述的方法，其中乙二醇的酯化反應(yīng)通過(guò)將乙二醇和乙酸、任選地在但優(yōu)選不在其它酸性或堿性催化劑的存在下、在高于100° C的溫度下、優(yōu)選在高于·120° C的溫度下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
22.按照權(quán)利要求18至21中的任一項(xiàng)所述的方法，其還包括以下步驟 a)將酯化步驟得到的反應(yīng)混合物用水稀釋， b)將二乙?；叶纪ㄟ^(guò)萃取從步驟a)的極性溶劑溶液中用選自烴的非極性溶劑除去，優(yōu)選使用甲苯， c)隨后從步驟b)的極性溶劑溶液中用選自酯和氯代烴的中等極性的溶劑萃取式MAG化合物，并且 d)蒸發(fā)所述的中等極性的溶劑。
23.權(quán)利要求I至22中的任一項(xiàng)所述的方法，其還包括通過(guò)過(guò)濾純化所制備的AOA和/或通過(guò)蒸餾分離AOA。
24.制備他汀類化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟a)進(jìn)行按照權(quán)利要求I至23中的任一項(xiàng)所述的制備式AOA化合物的方法，和 b)將式AOA化合物進(jìn)行進(jìn)一步的合成步驟以得到他汀類化合物或其可藥用鹽。
25.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的他汀類化合物選自羅蘇伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和貝伐他汀，優(yōu)選所述的他汀類化合物是羅蘇伐他汀。
26.制備包含羅蘇伐他汀作為活性成分的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟 a)按照權(quán)利要求25所述的方法制備羅蘇伐他汀或其可藥用鹽，并且 b)將所制備的羅蘇伐他汀或其可藥用鹽與至少一種可藥用賦形劑相混合。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域并且涉及乙酰氧基乙醛的新的合成方法。該方法包括提供單乙?；叶疾⑼ㄟ^(guò)用N-氧自由基化合物在共氧化劑的存在下氧化將其進(jìn)行轉(zhuǎn)化的步驟。
文檔編號(hào)C07D215/14GK102712566SQ201080062194
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者I·普蘭塔恩, J·克呂佐, M·烏多維奇, M·特拉姆塞克 申請(qǐng)人:力奇制藥公司