專利名稱：用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法及其適應(yīng)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了新穎化合物及其用途。在某些實(shí)施方案中，所公開的化合物為激酶抑制劑
發(fā)明內(nèi)容
在本文所公開的某些方面和實(shí)施方案中提供了化合物以及其各種鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式及其用途。在一些實(shí)施方案中，化合物為如下文所述的式I-XX中的任一種。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制一種或多種Raf蛋白激酶，包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突變中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制c-Raf-UB-Raf和B_RafV600X蛋白激酶中的每一種(其中X為除纈胺酸以外的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、賴氨酸或蛋氨酸)。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制B-Raf V600E突變蛋白激酶。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制c-Raf-1、B-Raf,B-RafV600X和B_RafV600E蛋白激酶中的每一種。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制cRaf-1、B-Raf和B-RafV600E蛋白激酶中的每一種。根據(jù)本發(fā)明還涵蓋使用所述化合物治療與一種或多種Raf蛋白激酶的活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病狀的方法，所述Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突變中的一種或多種。因此提供了化合物用于涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法的用途。在某些實(shí)施方案中，所述化合物抑制一種或多種Raf激酶的活性，包括A-Raf、B_Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突變。在某些實(shí)施方案中，所述化合物用于涉及一種或多種Raf蛋白激酶的調(diào)節(jié)的治療方法，包括治療多種適應(yīng)癥，包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌、膽管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性腎病。在某些實(shí)施方案中，所述化合物用于涉及B-Raf V600E突變蛋白激酶的調(diào)節(jié)的治療方法，包括治療多種適應(yīng)癥，所述多種適應(yīng)癥包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌和膽管癌。在某些實(shí)施方案中，所述化合物用于涉及調(diào)節(jié)c-Raf-1蛋白激酶的治療方法，包括治療多種適應(yīng)癥，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性腎病。在第一方面中提供具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，其具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Ar選自由以下組成的組
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Ar選自由以下組成的組
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中p是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R24和R26每個獨(dú)立地選自H、低級烷基、低級烷 基氨甲?；?、低級烷基-C ( = 0)-或低級烷基磺酰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R24和R26每個獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、乙?；?、CH3NC( = O)-、甲磺?；蛞一酋；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
11.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
12.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
13.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是
14.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其每個任選經(jīng)I至2個R4取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是I-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，其每個任選經(jīng)I至3個R6取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-苯硫基或3-苯硫基，其每個任選經(jīng)I至3個R3取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其每個任選經(jīng)I至3個R7取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-嘧啶基、3-嘧啶基或4-嘧啶基，< 其每個任選經(jīng)I至3個R8取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-吡嗪基，其任選經(jīng)I至2個Rltl取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，其每個任選經(jīng)I至2個R5取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的化合物，其中Ar是苯基，其任選經(jīng)I至3個R9取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求14-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中取代基妒、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8、1 9或R10選自-CN、-OH、-NH2, -NO2, -C (0) -R11、-S (0) 2_R12、任選經(jīng)取代的低級烷基、任選經(jīng)取代的低級烷氧基、任選經(jīng)取代的烷基氨基、任選經(jīng)取代的苯基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或Rltl選自4-哌啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、甲基、乙基、丙基、異丙基、1，2，3，4-四唑-I-基、1，2，3，4-四唑-3-基、I，2，3，4-四唑-5-基、4-吡唑基磺酰基、3-吡唑基磺?；?-吡啶基、3-批啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、氨甲?；⑼榛奔柞；?、烷氧基羰基、苯氧基羰基、I-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、I-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、二烷基氨基、烷基氨基、烷氧基、甲氧基、2_氧代-1-批略燒基、2_氧代-3-批略燒基、2_氧代-4-批略燒基、2_氧代-5-批咯烷基、氨磺?；⑼榛被酋；?、苯基氨磺?；?、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、氟、氯、甲磺?；?、3-二甲氨基丙氧基、二甲氨基、環(huán)丙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、CF3O-, CN、甲氨基、2- 二甲氨基乙氨基、3-甲氧基丙氨基、異丙氨基、甲氧基、氨基、烷氧基氨甲酰基、甲氧基氨甲酰基、甲酰基、2-甲氨基乙基、1，2，4，-噁二唑-3-基、I，2，4，-噁二唑-5-基、I-氮雜環(huán)丁基、2-氮雜環(huán)丁基或3-氮雜環(huán)丁基，其每個任選經(jīng)選自以下的成員取代低級烷基、低級烷氧基、二甲氨基、甲氨基、CN、CF3、F、Cl或CF3O。
24.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、I，3-苯并噻唑-4-基、I，3-苯并噻唑-5-基、I，3-苯并噻唑-6-基、I，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-5-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基、咪唑并[l，2_a]吡啶_7_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-8-基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_5_基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_6_基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_8_基、IH-吲哚-5-基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、IH-吲哚-4-基、IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-7-基、3-甲基-I-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、I-氧代-異吲哚啉-4-基、I-氧代-異吲哚啉-5-基、I-氧代-異吲哚啉-6-基、I-氧代-異吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基，其每個任選經(jīng)一至兩個選自以下的成員取代甲基、氨基、CF3、CF3O, CH3O,乙?；?、烷氧羰基、叔丁氧羰基、二甲氨基、氟、氯或甲氨基乙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、I-甲基-4-吲唑基、I-甲基-5-吲唑基、I-甲基-6-吲唑基、I-甲基-7-吲唑基、I-乙酰基-4-吲唑基、I-乙酰基-5-吲唑基、I-乙酰基-6-吲唑基、1-乙酰基-7-吲唑基、I-甲磺?；?4-吲唑基、I-甲磺酰基-5-吲唑基、I-甲磺?；?6-吲唑基、I-甲磺?；?7-吲唑基、I-甲基-3-氨基-6-吲唑基、I，3-苯并噻唑-4-基、I，3-苯并噻唑-5-基、I，3-苯并噻唑-6-基、I，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_5_基、咪唑并[l，2_a]吡啶_6_基、咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基、咪唑并[l，2_a]吡啶_8_基、7_三氟甲基咪唑并[l，2_a]嘧啶-2-基、7-三氟甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶-3-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_5_基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基、咪唑并[l，2_a]嘧啶_8_基、IH-吲哚_5_基、IH- D引哚-2-基、IH- D引哚-3-基、IH- D引哚-4-基、IH- D引哚-6-基、IH-吲哚-7-基、3-甲基-I-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、I-甲基-2-氨基苯并咪唑-5-基、I-甲基-2-氨基苯并咪唑-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、I-氧代-異吲哚啉-4-基、I-氧代-異吲哚啉-5-基、I-氧代-異吲哚啉-6-基、I-氧代-異吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、2-三氟甲基-苯基、3_ 二氣甲基_苯基、4_ 二氣甲基_苯基、2_氣-苯基、3_氣-苯基、4_氣-苯基、2, 3_ 二氣_苯基、2,4_ 二氣_苯基、2,6_ 二氣_苯基、2, 5- 二氣_苯基、3,4- 二氣_苯基、3, 5_ 二氣_苯基或3,6- 二氣_苯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自 4-(4-{3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-I-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}-吡唑-I-基)-哌啶-I-羧酸叔丁酯(P-1001)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)； 4- (4- {3- [2，6- 二氟-3- (4-三氟甲基-苯磺酰氨基)_苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基}-吡唑-I-基)-哌啶-I-羧酸叔丁酯(P-1003)； N-{2,4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-嘧啶-2-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)； 丙烷-I-磺酸(3- {5- [3，5- 二甲基-I- (1H-四唑-5-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2, 3-b]卩比唳-3-羰基} -2,4- 二氟-苯基)-酰胺(P-1006)； 丙烷-I-磺酸(3-{5-[I-(I，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺?；?-3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4_ 二氟-苯基)_酰胺(P-1007)； 丙 烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [I- (1H-四唑-5-基)-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)； N-{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)'-2,5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)； N- {3- [5- (2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2，4- 二氟_苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1010)； N-{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 _3_ 羰基]-苯基)■-2, 5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]批啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1012)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(l-吡啶-2-基-IH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)； 4-{3-[2,6- 二氟-3-(丙燒-I-橫酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2, 3-b]批啶-5-基}-吡唑-I-羧酸酰胺(P-1014)； 丙燒_1_橫酸[2,4- 二氟-3- (5-卩比唳-2-基-IH-卩比咯并[2, 3-b]卩比唳-3-擬基)-苯基]-酰胺(P-1401)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩比唳-3-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳-3-擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1402)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩比唳-4-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳~3~擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1403)； N- {2,4- 二氟-3-[5- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1404)； N-{2,4_ 二氟-3-[5_(3-氟-卩比唳-4-基)_1H_卩比咯并[2,3_b]卩比唳-3-擬基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1405)； N- {3-[5- (2,6- _■甲氧基-批P定-3-基)-IH-批略并[2, 3-b]批P定 _3~ 擬基]-2,4- _.氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1406)； N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺?；?吡啶-3-基)-lH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)； N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基)■ -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1408)； N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1409)； N-[2,4- 二氣_3_ (5-卩密唳-5-基-IH-卩比略并[2, 3-b]卩比唳~3~擬基)_苯基]-2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1500)； N- {3-[5- (2,4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基} -2, 5- 二氟-苯磺酰胺(P-1501)；N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1502)； N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1503)； 丙烷-I-磺酸{3-[5-(2_環(huán)丙氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)； 丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [2- (2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)； N-{3-[5-(2-環(huán)丙氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1506)； N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)_嘧啶_5_基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1507)； 丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)_嘧啶-5-基]_1H_吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；丙烷-I-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-I-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1511)； 丙烷-I-磺酸{3-[5-(2-氮雜環(huán)丁-I-基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡P定-3-羰基]-2,4-二氟-苯基)■_酰胺(P-1512)； 丙烷-I-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-異丙氨基-嘧啶-5-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1513)； 丙烷-I-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-lH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺(P-1514)； 丙烷-I-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]批唳-3-羰基} -2,4- 二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；丙烷-I-磺酸(2，4- 二氟-3- {5- [2- (3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)； 2-氯-5-{3-[2,6-二氟-3-(丙燒-I-橫酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2,3_b]批啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5-(l-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5- (3-氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)； 丙烷-I-磺酸{2，4- 二氟-3-[5- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；3-{3-[3- (2,5- 二氟-苯橫酸氨基)-2,6- 二氟-苯甲酸基]-IH-卩比咯并2, 3-b]批啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)； 4-{3_[3_(2, 5-二氟-苯橫酸氨基)-2,6-二氟-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2,3_b]批啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)； N- {2，4- 二氟-3- [5- (4-甲基氨磺?；?苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1706)； N-{2,4-二氟-3-[5-(4-氨橫酸基-苯基)-IH-卩比咯并[2,3_b]卩比唳-3-擬基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1707)； N- {3-[2,6- 二氟-3-(丙燒-I-橫酸氨基)-苯甲酸基]-IH-卩比咯并[2, 3-b]批啶-5-基}_煙酰胺(P-1800)； 3-[2,6-二氟_3_(丙燒-I-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-卩比咯并[2, 3_b]卩比唳-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801);和 5-甲基-2，3-二氫-異噁唑-3-羧酸{3-[2，6- 二氟_3_(丙烷-I-磺酰氨基)_苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)。
28.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
29.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物和另一種藥物。
30.一種試劑盒，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的組合物。
31.一種治療有治療需要的受試者的一種或多種疾病適應(yīng)癥的方法，所述疾病適應(yīng)癥選自黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌、睪丸癌和膽管癌，所述方法包括對所述受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物或表I中所列的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述適應(yīng)癥為黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌或甲狀腺癌。
33.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I化合物的方法，
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中X1是Br且Q是
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述接觸包括在鈀絡(luò)合物的存在下使式Ia化合物和式Ib化合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明描述化合物及其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些方面及實(shí)施方案中，所述化合物或其鹽、其制劑、其結(jié)合物、其衍生物、其形式對B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1蛋白激酶中的每一種均具有活性。在某些方面及實(shí)施方案中，所述化合物具有抑制Ras突變細(xì)胞系增殖的活性。還描述了使用其治療疾病及病狀的方法，所述疾病及病狀包括黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、肝癌、膽道癌、膽管癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、膽囊癌、乳癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)癌、前列腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、甲狀腺髓樣癌、腫瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。
文檔編號C07D471/04GK102753549SQ201080063830
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者C·張, G·吳, H·周, J·林, P·N·阿布拉漢姆, T·尤因, W·斯皮瓦克 申請人:普萊?？乒?br>