專利名稱：吡咯烷羧酸衍生物或噻唑烷羧酸衍生物、藥物組合物以及在代謝紊亂中作為g-蛋白偶聯 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及這樣的新化合物，包括它們的可藥用鹽、溶劑合物和前體藥物，所述的新化合物為G-蛋白偶聯受體43 (GPR43)激動劑或部分激動劑和作為治療化合物用于，用于特別是用于治療和/或預防2型糖尿病以及常常與這些疾病相關的病癥，包括脂質疾病如血脂異常、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化及其后遺癥。
背景技術：
在正常情況下，游離脂肪酸(FFA)通過在多種代謝途徑中充當燃料和/或在不同組織例如心臟、肝臟、骨骼肌、脂肪細胞、和胰臟中作為信號分子而參與眾多的生理過程(Newsholme 等，Biochem. J. ,80,第 655-662 頁，1961 ；Prentki 等，Endocrine Reviews, PubMed print ahead，2008)。在FFA當中，短鏈脂肪酸(SCFA，碳長度C2-C6)在腸中纖維的厭氧細菌發(fā)酵過程中產生(Sellin等，News. Physiol. Sci.，14，第58-64頁，1999)。長鏈脂肪酸(LCFA，碳長度C14-C24)是從脂肪組織和肝臟攝入的膳食的產物(McArthur等，J. Lipid. Res.，40，第 1371-1383 頁，1999)。肥胖是與破壞性病理學例如2型糖尿病(T2D)和血脂異常有關的日益凸顯的全球公共健康問題(Wild等，Diabetes Care 27，第1047-1053頁，2004)。血脂異常特征在于高水平的甘油三酯和/或LDL(壞膽固醇)或低水平的HDL(好膽固醇)。血脂異常是心血管疾病的主要的獨立性危險因素。長期以來一直建議FFAs參與這些疾病的調節(jié)和/或發(fā)生(Fraze 等,J. Clin. Endocrinol. Metab. ,61, H 807-811 頁，1985)。公認有規(guī)律的攝入膳食纖維具有若干有益代謝效應，例如降低血漿膽固醇和甘油三酯水平(Anderson等，J. Am.Coll. Nutr.，23，第5-17頁，2004)。特別地，已經證明膳食纖維增加內源SCFAs的水平，導致大鼠中膽固醇合成的抑制和葡萄糖耐量的改善(Berggren等，Br. J. Nutr. ,76,第287-294頁，1996),以及糖尿病小鼠模型中高血糖癥的減少(Sakakibara等，Biochem. Biophys.Res. Com.，344，第 597-604 頁，2006)。對于T2D和血脂異常均可利用藥物治療。特別地，他汀類、貝特類和煙酸或其組合?？紤]作為血脂異常的一線治療劑，而二甲雙胍、磺脲和噻唑啉二酮是三個廣泛使用類型的口服抗糖尿病藥物(Tenenbaum 等，Cardiovascular Diabetology, 5,第 20-23 頁，2006)。雖然這些治療劑廣泛使用，但是在長期使用后出現副作用或者缺乏效果的共同表現使人擔心。此外，遭受T2D、血脂異常和相關代謝疾病的患者群體的日益增加需要在該治療劑市場中出現新治療劑。GPR43 (也稱作FFA2R)屬于包括已經鑒定作為FFA受體的GPR40和GPR41的G-蛋白偶聯受體(GPCR)亞家族(Le Poul 等，J.Biol Chem. 278，25481-489，2003 ;Covington等，Biochemical Society transaction 34,770-773,2006)。3 個家族成員享有 30 至 40% 的序列同一性，對于不同的脂肪酸碳鏈長度具有特異性，其中SCFA(短鏈脂肪酸六個碳分子或者更短)活化GPR41和GPR43 ;并且中鏈和長鏈脂肪酸(MCFA，LCFA)活化GPR40 (Rayasam等，Expert Opinion on therapeutic targets, 11661-671, 2007)。C2 乙酸酯和 C3 丙酸酯是GPR43最有效的激活劑。GPR43主要與Gq-蛋白偶聯，還有一些證據證明其還可能與Gi/ο通路偶聯。GPR43在脂肪細胞中強表達。如W02006/036688A2中所示，也有證據表明GPR43在糖尿病前期狀態(tài)中的胰β細胞中過表達。最新論文證實GPR43在胰島中表達(Ahr6n，Nature Reviews,8,第 396-385 頁；2009 ；Regard 等，J. Clin. Invst. ,117,第 4034-4043頁，2007)。在嚙齒類脂肪細胞中，GPR43在分化過程中被誘導并在高脂肪攝入時增加，表明GPR43 可能影響脂肪細胞功能(Hong 等,Endocrinology, 146,第 5092-5099 頁，2005)。的確，已經報導乙酸酯和丙酸酯會通過GPR43刺激脂肪生成。而且，SiRNA結果提示，乙酸酯和丙酸酯會通過GPR43活化抑制脂肪細胞內的脂解作用(Hong等，Endocrinology, 146,第5092-5099頁，2005)。有趣的是注意到，乙酸酯對降低血漿游離脂肪酸水平的影響在人中已經有所記錄(Suokas 等，Alcoholism, clinical and experimental research, 12,第 52-58 頁，1988 ;Laurent 等,Europeanjoumal of clinical nutrition, 49,第 484-491 頁，1995)。此外，已經證明⑴以GPR43內源SCFA配體處理的脂肪細胞表現出脂肪分解活性降低并且這種對脂解作用的抑制是GPR43活化的結果，并且(ii)由乙酸酯引起的GPR43活化導致體內血衆(zhòng)游離脂肪酸水平降低(Ge等,Endocrinology, 149,第4519-26頁,2008)。最近，已經證明兩個GPR43陽性變構調節(jié)分子能夠抑制脂肪細胞內的脂解作用，這類似于GPR43內源 SCFA 配體(Lee 等，Mol Pharmacol，74 (6)，第 1599-1609 頁，2008)。如此的結果表明了GPR43在調節(jié)代謝綜合征的血漿脂質外形和外觀中的潛在作用。在該基礎上，新的GPR43激動劑或者部分激動劑會對2型糖尿病和與該疾病有關的病癥，包括脂質病癥例如血脂異常、高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化及其后遺癥具有治療價值。

發(fā)明內容
本發(fā)明包括通式I的化合物，其可藥用鹽、溶劑合物和前體藥物，以及使用此類化合物或者包含此類化合物的組合物作為GPR43活性調節(jié)劑的方法。在一般方面中，本發(fā)明提供通式I的化合物
權利要求
1..式I的化合物
2.根據權利要求I的化合物，具有式Ib
3.根據權利要求2的化合物，具有式Ib-lb’R3'\r4
4.根據權利要求3的化合物，具有式Ib-Id
5.根據權利要求4的化合物，具有式Ib-Ie
6.根據權利要求5的化合物，具有式Ib-If
7.根據權利要求6的化合物，具有式Ib-Ig
8.根據權利要求7的化合物，具有式Ib-Igl
9.根據權利要求8的化合物，具有式Ib-Igla
10.根據權利要求7的化合物，具有式Ib-lg2
11.根據權利要求6的化合物，具有式Ib-Ih
12.根據權
13.根據權利要求7的化合物，具有式Ib-lh’
14.根據權利要求7的化合物，具有式Ib-lh”
15.根據權利要求7的化合物，具有式Ib-Ii
16.根據權利要求6的化合物，具有式Ib-Ij
17.根據權利要求6的化合物，具有式Ib-Ik
18.根據權利要求5的化合物，具有式Ib-Il
19.根據權利要求I的化合物，具有式Ic-lb’
20.根據權利要求I的化合物，具有式Id-lb’ 及其可藥用鹽、溶劑合物和前體藥物，其中 R2和R如權利要求I中所定義； R^H;D 是C = O ; L2是單鍵； Ar1是5-至6-元芳基或雜芳基、3-至6-元環(huán)烷基、或直鏈或支鏈C3-C6烷基，每一個任選地被選自下列的一個或更多個基團取代鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、齒代烷氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、齒代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、羥基氨基甲酰基、烷基氨基甲?；被柞；被?、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰、齒代烷基磺酰、氨磺?；⑼榛被酋；⑼榛酋０被?、齒代燒基橫酸氣基、或者兩個取代基形成亞燒基~■氧基或齒代亞燒基~■氧基，每一所述芳基或雜芳基取代基任選地被選自下列的一個或更多個取代基取代鹵素、氰基、烷基、鹵代燒基、輕基、燒氧基、齒代燒氧基； Ar2是芳基或雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或C2-C6烷基，每一個任選地被選自下列的一個或更多個基團取代齒素、氰1基、硝基、燒基、齒代燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、雜燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、苯并^唑-2-基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、齒代燒氧基、燒氧基燒氧基、環(huán)燒氧基、環(huán)說基燒氧基、雜環(huán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基烷基、齒代烷氧基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、氨基、烷基氨基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳基氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基擬基氧基、雜芳基擬基氧基、燒基擬基氣基、氣基甲酸基、輕基氣基甲酸基、燒基氣基甲酰基、芳基氨基甲酰基、雜芳基氨基甲?；?、氨基甲?；被⑼榛被柞；被?、烷基磺酰、芳基磺酰、雜芳基磺酰、氨磺?；?、烷基氨磺?；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、氧代、或者兩個取代基形成亞烷基二氧基或鹵代亞烷基二氧基、或稠合至芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的可以是一個或更多個芳基或雜芳基部分，每一個所述的取代基任選地被選自下列的一個或更多個取代基取代鹵素、氰基、硝基、燒基、輕基燒基、齒代燒基、氰1基甲基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、任選被氣或甲基取代的芳基、雜芳基、雜燒基、輕基、燒氧基、燒氧基燒基、燒氧基燒氧基、齒代燒氧基、環(huán)燒氧基、環(huán)燒基烷氧基、芳氧基、任選被氟或烷基或環(huán)烷基取代的芳烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氣基、燒基氣基、燒基擬基氣基、齒代燒基擬基氣基、氣基甲酸基、輕基氣基甲酸基、燒基氨基甲?；?、氨基甲酰基烷氧基、氨基甲?；被?、烷基氨基甲?；被⒓纂呋?、羥基甲脒基、烷基磺酰、齒代烷基磺酰、環(huán)烷基磺酰、雜環(huán)基磺酰、芳基磺酰、氨磺?；⑼榛被酋；鶛M酸氣基、齒代燒基橫酸氣基、氧代、燒氧基燒氧基、燒氧基燒基、和齒代燒氧基燒基; R3是H、氰基、烷基、羥基烷基、芳烷基、烷氧基烷基、乙酰基、芳基磺酰； R3，是!!或仏-仏烷基； R4是H、氰基、C1-C4烷基。
21.根據權利要求I的化合物，具有式Ie-lb’
22.根據權利要求I的化合物,選自 · 1(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒_2_竣酸 · 2(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(2'-甲基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-竣酸· · 3(2S，5R)-l-(3-((4-氯芐基)氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)_5_(2_氯苯基)吡咯燒-2-羧酸 ·4(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2' _氟-[1，1' _聯苯基]-4-羰基)卩比咯燒-2-羧酸 · 5(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(4'-甲基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-竣酸 ·6(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3-甲氧基-5-苯乙氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 ·8(2S, 5R) -I-([I, I;-聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氯苯基)卩比咯燒-2-羧酸 · 9(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-1- (3- (3,3- _■苯基丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸基)卩比略燒-2-羧酸 ·10(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3' _氟-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比咯燒-2-羧酸 · 11(2S, 5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(3'-甲基-[I, I' _聯苯基]-4-擬基)卩比略燒_2_竣酸 · 12(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_5_((4-(甲基磺酰)芐基)氧基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 · 13(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒-2-竣酸 · 14(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 · 15(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 · 16(2S,5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((2-氟節(jié)基)氧基)苯甲?；?卩比咯燒_2_羧酸 ·17(2S，5R)-l-(3-氯-5-甲氧基苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸·· ·18(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(4' _氟-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比咯燒-2-羧酸 · 19(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯乙氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 · 21 (2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3, 5- 二乙氧基苯甲酸基)卩比咯燒~2~羧酸 · 23(2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (3-苯乙氧基苯甲酸基)卩比咯燒~2~羧酸 · 24(2S) -I- ([I，I'-聯苯基]-4-羰基)-4-芐基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸.25(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (I，2，3，4-四氫化萘-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸 .26(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-異丁基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .27(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2，2-二氟苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_6_羰基)吡咯烷-2-羧酸 .28(2S, 5R) -I- ([1，I'-聯苯基]-4-擬基)-5-苯基卩比略燒~2~竣酸 .29(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .30(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6-苯基煙酰基)吡咯烷-2-羧酸 .31(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸.32(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_3_擬基)卩比略燒-2-竣酸.33(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 34(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-甲氧基苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-羰基)吡咯燒-2-羧酸 .35(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-異丙氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .36(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3- ((3,5- 二甲基異巧惡唑~4~基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .37(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (2, 3- 二氧-IH-卻~2~擬基)卩比略燒~2~竣酸 .38(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基_5_(三氟甲氧基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .39 (2S，5R)-I-(3-(芐氧基)苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 .40(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .41(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2-苯基嘧啶_5_羰基)吡咯烷-2-羧酸. 42(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .43(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-環(huán)丙基-I，2，4-$惡二唑-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .444_ ((2S, 5R) _2_竣基_5_ (2_氣苯基)卩比略燒-I-擬基)-2,6-二甲氧基卩密唳-I-鐵'甲酸鹽 .45(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯基丁?；?吡咯烷-2-羧酸 .46(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基_5_(三氟甲基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.47(2S, 5R) -I-([I, I; _聯苯基]_4_擬基)_5_(3_氣卩比卩定_2_基)卩比略燒-2-竣酸.48(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .49(2S，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .50(2S，5R)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲?；?_5_苯基吡咯烷_2_羧酸 .51(S)-5-([1，I'-聯苯基]-3-基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 52(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-苯基丙?；?吡咯烷-2-羧酸.53(2S, 5S) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒-2-竣酸 .54(2S, 5R) -I-([I, I; _聯苯基]_4_擬基)_5_(批唳_2_基)批略燒-2-竣酸 . 55(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(5-苯基吡啶甲?；?吡咯烷_2_羧酸57(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸58(2S, 5R) -I-(2-([I, I;-聯苯基]-4-基)乙酸基)-5-(2-氣苯基)卩比略燒-2-竣酸 59(2R，5S) -I- ([I，I'-聯苯基]-4-羰基)-5-苯基吡咯烷_2_羧酸 60(2S，5R) -5-苯基-I- (2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸 61(2R，5S) -5-苯基-I- (2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸 62(2S，5R)-l-(3-甲氧基苯甲?；?-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷_2_羧酸 63(2R，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 64(2R，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 65(2S) -5- (4-氯苯基)-I-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 66(2S)-5-([l,l/ -聯苯基]-4-基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 67(2S，5R)_甲基5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸甲酯 68(2S) -5- (2-氯芐基)-I-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 69(2S)-5-環(huán)己基-I-(3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 70(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2- (3-甲氧基苯基)乙?；?吡咯烷-2-羧酸 71(2S，5S) -5- (2-氯苯基)-I-(3，5- 二甲氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 72(2S,5R)-5-([l,l/ -聯苯基]-2-基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 742-((25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-基)乙酸 75(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6-苯基嘧啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 76(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氟苯基)煙?；?吡咯烷-2-羧酸 77(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氯苯基)煙酰基)吡咯烷-2-羧酸 78(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (2-甲氧基苯基)煙?；?吡咯烷-2-羧酸 79(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (3-氟苯基)煙?；?吡咯烷-2-羧酸 80(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (3-甲氧基苯基)煙酰基)吡咯烷-2-羧酸 81(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-出-(4-甲氧基苯基)煙酰基)吡咯烷_2_羧酸 82(2S, 5R) -5- (2-氯苯基)-I- (6- (4-氟苯基)煙酸基)批咯燒_2_羧酸 83(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2- (2-氯苯基)嘧啶-5-羰基)吡咯烷-2-羧酸 84(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(2-甲基-6-苯基煙酰基)吡咯烷-2-羧酸85(2S，5R)-I-(4-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-5-羰基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸86(2S, 5R) -I- (4-氯-2-(卩比唳~2~基)喃卩定-5-擬基)-5- (2-氯苯基)卩比咯燒~2~羧酸87(2S，5R)-I-(4-氯-2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-羰基)~5~ (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 88(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(吡啶-2-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 89(25，5幻-1-(4-((4-氯苯氧基)甲基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸90(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸91(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧 酸.92(25，5幻-1-(4-((2-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.93(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.94(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .95(25，510-1-(4-((3-氯苯氧基)甲基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.96(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((對-甲苯氧基)甲基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸.97(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基芐基)氧基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.98(2S，5R)-I-(4- ((3-氯芐基)氧基)苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 99(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3，5-二甲基異咬唑-4-基)甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 100(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-((3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基)甲氧基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸.101(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.102(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.103(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.104(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-甲基-IH-吡唑_1_基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .105(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(異喚唑_5_基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .106(2S，5R)-l-(4-(4H-l，2，4-三唑-4-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 .107(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-(對-甲苯基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 .108(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-氧代-3-苯基-4，5- 二氫-IH-吡唑-I-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .109(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (5-甲基_3_ (三氟甲基)-IH-吡唑-I-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .110(2S，5R)-1-(4_(1H-吡唑-I-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.111 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5惡唑-5-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.112(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-I-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 . 113(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' , 5 ' - _■氣-[1，1'-聯苯基]-4-擬基)批略燒-2-羧酸 .114(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 .115(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(呋喃-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸.116(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸117(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 118(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 119(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-( 二甲氨基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸 120(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(吡啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸121(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 122(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 123(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (4 ' _甲氧基_[1，1' _聯苯基]~4~擬基)卩比略燒-2-羧酸124(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(4' _氰基-[1，1' _聯苯基]-4-擬基)卩比咯燒-2-羧酸 125(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基吡啶_3_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸126(2S, 5R) -I- (4; _氣-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)卩比略燒_2_竣酸127(2S, 5R) -I- (3' _氣-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)批略燒-2-竣酸128(2S, 5R) -I- (2' _氣-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)_5_ (2_氣苯基)卩比略燒-2-竣酸 129(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(4'-(甲磺酰胺基)-[1，I' _聯苯基]-4-羰基)批咯烷-2-羧酸 130(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3'-(甲橫酸胺基)-[1，I' _聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 131(2S,5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2'-(甲磺酰胺基)-[1，I' _聯苯基]-4-羰基)批咯烷-2-羧酸 132(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(萘_2_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 133(2S, 5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3 ' , 5 1 _ 二氣-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)批略燒-2-羧酸134(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _輕基-[1，1' _聯苯基]_4-擬基)卩比略燒-2-竣酸 135(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _( 二氣甲氧基)_[1，I' _聯苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸 136(2S, 5R)-I-(2 ' _(節(jié)氧基)_[1，1' _聯苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略燒-2-羧酸 137(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 '-苯氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-羧酸 138(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _異丙氧基-[1，1' _聯苯基]_4-擬基)卩比略烷-2-羧酸139(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _異丁氧基-[1，I' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒-2-羧酸 140(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(環(huán)丙基甲氧基)_[1，I' _聯苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 141(2S, 5R)_5_(2_ 氣苯基)-I-(2 ' _((4_ 氣節(jié)基)氧基)-[1，I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸142(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (6-氯吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸143(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 144(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-氯吡啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸145(2S, 5R)-I-(4-(2-氯-3-氟卩比唳-4-基)苯甲酸基)-5-(2-氯苯基)卩比咯燒-2-羧酸146(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-氯吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸147(2S，5R)-I-(4-(6-(芐氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸148(2S，5R)-I-(4- (1H-吡唑-4-基)苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 149(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(噻吩-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 150(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-環(huán)己基苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 151(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4' _(甲基磺酰)_[1，I'-聯苯基]_4_羰基)吡咯燒-2-羧酸 152(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(9-氧代-9H-芴-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸 153(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-1-(2’ -(甲基橫酸)-[1，1’ _聯苯基]~4~擬基)卩比略燒-2-羧酸 154(25，5 -5-(2-氯苯基)-1-(4-(四氫-211-吡喃-4-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 156(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 157(2S，5R)-I-(4-芐基苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 158(2S，5R)-I-(4-苯甲酰基苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 159(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 160(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 161(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4_ 二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 162(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 163(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-( 二甲氨基)嘧啶_5_基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸164(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (2-嗎啉基嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸165(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-(哌啶-I-基)嘧啶_5_基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 168 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(環(huán)己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.169(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-甲基戊?；?吡咯烷_2_羧酸.172(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲基哌啶-I-基)-3-硝基苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 . 173 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (2-氧代哌啶_1_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 . 174(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-4-嗎啉基苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 . 175(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-(哌啶-I-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .176(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-嗎啉基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 177(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氰基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 178(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-氯苯基)環(huán)己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸 . 179 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4-苯基環(huán)己甲酰基)吡咯烷_2_羧酸.183((21 ，55)-2-(2-氯苯基)-5-(111-四唑 _5_ 基)吡咯烷-I-基)(2'-甲氧基-[1，I'-聯苯基]-4-基)甲酮 . 184 (2R, 5S) -5- (2-氣苯基)-I- (2 ' _甲氧基_[1，1' _聯苯基]~4~擬基)卩比略燒-2-羧酸 . 189 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (2-氟苯基)煙?；?吡咯烷-2-羧酸 . 191(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(5-甲氧基-6-苯基煙?；?吡咯烷_2_羧酸 . 192(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 193(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 . 194(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基_[1，1'-聯苯基]-4-羰基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸 .195(2S)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基_[1，1'-聯苯基]-4-羰基)-4-甲基吡咯燒-2-羧酸. 196(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (2-甲氧基-[1，I' ~聯苯基]~4~擬基)卩比略燒~2~竣酸 .197(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(2' _氰基-[1，1' _聯苯基]-4-擬基)卩比咯燒-2-羧酸 . 198(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 6' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 199(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' , 4 ' - _■氣-[1，1'-聯苯基]-4-擬基)批略燒-2-羧酸 . 200(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' -( 二氣甲基)-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-羧酸 . 201(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2, 2' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-羧酸 .202(2S, 5R) -I-(4' _ 氣-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸·203(23，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧 酸 ·204(2S，5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2'，4'甲氧基-[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)P比咯烷-2-羧酸 ·205(2S，5R) -I- ([I，I,-聯苯基]~4~擬基)-5-(卩比唳-3-基)卩比略焼~2~駿酸 ·206(2R，5R) _5_ (2-氣苯基)_1_ (2 '-甲氧基_ [I，I '-聯苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸 ·207(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1-苯基-IH-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-2-羧 酸 ·208(2S，5R)-甲基5-(2-氣苯基)_1_(2’ -甲氧基_[1，1’ _聯苯基]~4~擬基)卩比略烷-2-羧酸甲酯 ·211 (2S，4S，5R) _5_ (2-氣苯基)~4~ (輕基甲基)_1_(2'-甲氧基 _[1，1'-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸· ·217 (2S，4S，5S) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-聯苯基]~4~ 擬基)~4~ (苯基磺酰)吡咯烷-2-羧酸 ·220(2S，5R) -5- (2-氣苯基)~4~氛基-I- (2丨-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·221(2S，3R，5R) -5- (2-氣苯基)_3~ 氰!基 _1_ (2 '-甲氧基 _ [I，I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·224(2S，5R) -I- (2-氯-[1，I,-聯苯基]~4~擬基)-5- (2-氯苯基)批咯焼~2~羧酸 ·225(2S，5R) -I- (2' _氣-2_甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)-5- (2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 ·226(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2' - (2-甲氧基乙氧基)-[I，I'-聯苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 ·227(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 ·228(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2' ,6, - 二氯-[l，r -聯苯基]-4-羰基)吡咯焼-2-羧酸 · 229(2S，5R) -I- (21 _氣-4'-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)-5- (2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 ·230(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 · 231(2S，5R) -I-(2 1 _甲脈基-_聯苯基]~4~擬基)_5~(2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 ·232(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 ·233(2S，5R) -I- (2 1 -甲氧基- [I，” _聯苯基]~4~擬基)_5~ (鄰-甲苯基)卩比略焼-2-羧酸 ··234(2S，5R) -I- (2'-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)-5- (2-甲氧基苯基)卩比略烷-2-羧酸.235 (2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(甲氧基甲基)_[1，I' _聯苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸. . 236(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6_ 二甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸 . 237(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧 酸.238(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 239(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4-(2-(2_甲氧基乙氧基)批P定_3-基)苯甲酸基)批咯烷-2-羧酸.240(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 241(2S，5R)-I-(4-(2-氯-4-( 二甲氨基)嘧啶_5_基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 242(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6_ 二甲氧基嘧啶-4-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 . 243(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(2' -( 二甲氨基)-[1，I' _聯苯基]-4-擬基)卩比咯燒-2-羧酸.244(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 245(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸.246(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .247(2S，5R)-1-(4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲酰基)-5-(2-氟苯基)吡咯燒-2-羧酸.248(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2_甲基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒_2-竣酸.249(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(3_甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-竣酸 .250(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _(2-氧代卩比略燒-I-基)-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 .251(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(5-苯基吡嗪_2_羰基)吡咯烷-2-羧酸.252(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)煙酸基)卩比略燒_2_竣酸.253(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 254(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4-(噠嗪-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 255(2S，5R)-1-(4_(1H-1，2，3-三唑-I-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸 . 256 (2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (4-(對-甲苯基)-IH-1，2，3-三唑-I-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸.257(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷_2_羧酸.258(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪_1_羰基)吡咯烷_2_羧酸 ..259(2S，5R) -5- (2-氯苯基 )-1-(1- (4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸 . 260(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (4-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪_1_羰基)吡咯焼-2-羧酸 .261(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_(4_甲基哌啶_1_基)苯甲酰基)吡咯焼-2-羧酸 .262(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲?；?吡咯焼-2-羧酸.263(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (2-氰基- [1，I,-聯苯基]~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 . 264(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (2-異丁氧基-[1，I ,-聯苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸.265(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二氯嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 . 266(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸 . 267(2S，5R)-l-(4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 . 268(2S，3S，5S) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-聯苯基]~4~ 擬基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸 . 269(2S，5R)-1-(4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?-5-(2-氟苯基)吡咯焼-2-羧酸 . 270(2S，5R) -I- (21 - (2-氣基-2-氧代乙氧基)-[I，I'-聯苯基]~4~ 擬基)-5- (2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .271(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-(環(huán)丙基甲氧基)-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)P比咯烷-2-羧酸.272(2S，5R) -I- (2!-甲氧基- [1，I丨-聯苯基]~4~擬基)-5-苯基批略焼~2~駿酸 . 273(2S，5R) -5- (3-氣苯基)_1_ (2 ' _甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 . 274(2S，5R) -5- (4-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸. 275(2S，5R) -5- (3-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-[1，1' _聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸.276(2S，5R) -5- (4-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-[1，1' _聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .278(2S，5R) ~4~乙酸基_5- (2-氣苯基)_1_ (2'-甲氧基-[I，I'-聯苯基]~4~擬基)吡咯烷-2-羧酸 .279(2S，4S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I 丨-聯苯基]~4~ 擬基)~4~ (甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸 .280(23，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2-甲氧基嘧啶_4_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .281 (2S，5R) _5_環(huán)己基-I- (2'-甲氧基-[I，I'-聯苯基]~4~羰基)卩比略焼~2~駿酸 .283(2S，5R)-l-(4-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 .284(23，51 )-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶_2_基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .285(2R，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 286(2S，5S) _5_ (2-氟苯基)-I- (2 1 -甲氧基_ [I，I '-聯苯基]-4-羰基)卩比略焼-2-羧酸 .287(2R，5S) -5- (2-氣苯基)_1_ (2 1 _甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)批略焼-2-擬酸.288(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2- (二氣甲基Xl，]^ _聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .289(2S，5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(2 '，4' - 二氣-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)批略焼-2-羧酸.290(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-甲基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼~2~駿酸 .291(2S，5R) -5- (2，6-—氣苯基)-1-(2'-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 .292(2S，5R)-5-(2，4-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 聯苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸 .293(2S，5R) -5- (2，4- 一氣苯基)-I- (2'-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸.294(2S，5R) _5_異丁基-I- (2!-甲氧基- [1，I丨-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼~2~駿酸.295(2S，5R) _5_異丙基-I- (2!-甲氧基- [1，I丨-聯苯基]~4~擬基)批略焼~2~駿酸.296(2S，5R)-I-(3-氯-4-(嘧啶-4-基)苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷_2_羧酸.297(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (2-氟-[1，I,-聯苯基]~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 .298(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(2' _ 氣-4'-甲氧基-[I，I'-聯苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸.299(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4' _ 氣-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸.300(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I- (4- (6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .301(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-異丙氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷_2_羧酸 .302(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸 . 303(2S，5R)-l-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯燒-2-羧酸.304(2S，5R)-I-(3-氯-4-(嘧啶-5-基)苯甲?；?-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸.305(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-4-氛基-I- (2 1 _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]~4~ 擬基)-3-甲基吡咯烷-2-羧酸 .306(2S, 4S, 5R)-5-(2-氣苯基)-4-氛基-I-(2 ' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)-4-甲基吡咯烷-2-羧酸 .307(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 308(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3' , 4' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 . 309(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' , 4' _ 二甲氧基-[I,I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 310(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 3' , 6' _ 二甲氧基-[I,I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 .311(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3' , 5' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 .312(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' , 5' -_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)批咯烷-2-羧酸 .313(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2 ' _異丙基_[1，1' _聯苯基]_4-擬基)卩比略燒-2-羧酸 . 314(2S, 5R)-_■甲氧基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略燒-2-羧酸 .315(2S, 5R) -I-(2- Ii^ -2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 .316(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2-氣-2' _甲氧基_[1，1' _聯苯基]_4-擬基)批咯烷-2-羧酸.318(2S, 5R) _5_環(huán)戍基-I-(2' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒-2-竣酸.319(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(2' _乙基-[1，1' _聯苯基]_4-擬基)卩比略燒-2-竣酸.320 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰 酸 .321(2S，5R)-l-(4-(2，4-| (芐氧基)嘧啶_5_基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯燒-2-羧酸.322(2S, 5R)-I-([I, I' -A' , I " _ 二聯苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略燒-2-竣酸 .323(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(4'-丙基-[I,I' _聯苯基]-4-擬基)卩比略燒-2-竣酸 .324(2S, 5R)-I-(4 '-(叔丁基)-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略燒-2-羧酸 . 325(2S，5R)-I-(3-氯-4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 326(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5- (2-甲氧基苯基)卩比嚷-2-擬基)卩比略燒~2~竣酸 .327(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_ (4-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .328 (2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 .329(2S，5R)-l-(3-氯-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯燒-2-羧酸 .330(2S，5R)-l-(3-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?-5-(2-氯苯基)吡咯燒-2-羧酸 331(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)哌啶_4_羰基)吡咯燒-2-羧酸 .332(2S, 5R) -5- (2-氟苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)煙酸基)卩比咯燒_2_羧酸 .333(2S，5R)-1-(1-(苯并[d]$惡唑-2-基)哌啶_4_羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯燒-2-羧酸 . 334(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基_4_(吡咯烷-I-基)苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸. 335(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (5-甲氧基-6- (2-甲氧基苯基)煙酸基)卩比略燒_2_竣酸 .336(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(2-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷_2_羧酸 . 337(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (2,4- 二甲氧基嘧啶_5_基)-3-甲氧基苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 338(2S, 5R) -5- (2-漠苯基)-I- (2 ' _甲氧基_[1，1' _聯苯基]~4~擬基)卩比略燒-2-羧酸 .339(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(3' _氰基-[1，1' _聯苯基]-4-擬基)卩比咯燒-2-羧酸 . 340(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3 ' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 341(2S, 5R)_5_(2_ 氣苯基)-I-(3'-氛基-2' ,41 -雙(2, 2, 2-二氣乙氧基)-[1，I' ~聯苯基]~4~擬基)批咯燒~2~羧酸 .342(2S, 5R) -I- (3' _ 氛基-2'-甲基-[I,I'-聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .343(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲基-3 ' _(甲磺酰胺基)_[1，I '-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 .344(2S, 5R)-I-(3' _乙酸胺基-2'-甲基-[I, I' _聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 .345(2S, 5R)-5-(2-氣苯基)-I-(5 ' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 346(2S, 5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(5'-氛基-2'-甲基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 . 347(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 .348(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(3，6_ 二甲氧基噠嗪-4-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 . 349 (2S, 5S)-5-異戍基-I-(2' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]-4-擬基)卩比咯燒-2-羧酸 .350(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/ -甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，T -聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 351(2S,5R)-l-(4/ -乙酰胺基-2'-甲氧基_[1，1'-聯苯基]_4_羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 352(2S, 5R)-I-(3 ' _甲脈基_[1，1' _聯苯基]~4~擬基)-5-(2-氣苯基)卩比略烷-2-羧酸 . 353(2S, 5R) -5- (2-氣苯基)-I- (3 ' - ((E) -N ' _ 輕基甲脈基)- [1，I ' _ 聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 354(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，I'-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 355(2S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 . 356(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 . 357(2S, 5R) -I- (4 ' _ 氣基 _2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 . 358(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/，3，6'-三甲氧基-[2，3'-聯吡啶]_5_羰基)吡咯烷-2-羧酸 . 359(2S, 5R) -I-(3' _氨基甲酸基-[1，1' _聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氯苯基)卩比咯烷-2-羧酸360(2S，5R) -5- (2-氣苯基)-1-(5' _ 氰!基 _2'，3' -二甲氧基-[I，I,-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 361(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-1-(2' _ 氰!基 _4'，5' -二甲氧基-[I，I,-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 362(2S，5R)-5-(2-氣苯基)-I-(3'，4' , 51 _二甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 363(2S，5R) _5_(2-氣苯基)-1-(2'-(氛基甲基)-4'，5' - 二甲氧基- [1，I'-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 364(2S，5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3'，4' - 二氛基-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)批略焼-2-羧酸365(2S，5R) _5_ (2_ 氣苯基)-I-(5' _ 氰!基 _2'-氣-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)P比咯烷-2-羧酸 366(2S，5R) -5- (2-氣苯基)_1_ (2-氣 _3'，4'- 一甲氧基-[I，I'-聯苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 367(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (4- (2,6- 二甲氧基卩比卩定-3-基)-3-氣苯甲酉先基)卩比略焼-2-羧酸 368(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(3-氟-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯甲?；?吡咯焼-2-擬酸 369(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-I-(I-(2-氰基-4-( 二氟甲基)苯基)哌卩定-4-擬基)P比咯烷-2-羧酸 370(2S，5R)-I-(I-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)-5-(2-氯苯基)吡咯焼-2-羧酸 371(2S，5R) -1-(5' _ 氰!基 _2'-甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]~4~ 擬基)_5~(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 372(2S，5R) -I- (4- (2,6- 二甲氧基卩比卩定-3-基)-3-氣苯甲酉先基)-5- (2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 373(2S，5R) -I- (3-氣-4- (6-甲氧基卩比卩定_3_基)苯甲酉先基)-5- (2-氣苯基)卩比略焼-2-羧酸 374(2S，5R)-1-(4-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)苯甲?；?-5-(2-氟苯基)吡咯焼-2-羧酸 375(2S，5R) -I- (3!-氨基甲酉先基-4'-氰基- [1，I丨-聯苯基]~4~擬基)-5- (2-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸 376(2S，5R) _5_ (2_氣苯基)-I-(I-(2_硝基_4_ ( 二氣甲基)苯基)脈卩定_4_擬基)P比咯烷-2-羧酸 377(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-(嗎啉基磺酰)_2_硝基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 378(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(I-(2-硝基-4-(哌啶-I-基磺酰)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸379(2S，5R) _5_(2_氣苯基)-I-(I-(4_(N，N-二乙基氛橫酉先基)-2-硝基苯基)脈啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 380(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-甲基-2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯焼-2-羧酸 381(2S，5R)_5_(2_氣苯基)-I-(I-(2_氛基_4_硝基苯基)脈P定-4-擬基)批略焼-2-羧酸382(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-硝基苯基)哌唳~4~擬基)批咯焼~2~羧酸383(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氟-4-硝基苯基)哌唳~4~擬基)批咯焼~2~羧酸 384(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸385(2S，5R)-I-(I-(5_氣_2_硝基苯基)脈卩定-4-擬基)-5-(2-氣苯基)批略焼_2_駿酸 386(2S，5R)-5-(2-氛基苯基)-1-(2,-甲氧基-_聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 387(2S，5R)-5-(2-氣苯基)_1_(2' _ 氰!基 _4'-甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 388(2S，5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2-氟-4^ -(甲磺酰胺基)-[1，P -聯苯基]-4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 389(2S，5R)-5_(2-氯苯基)-1-(2-氟-3'-(甲磺酰胺基)-[1，P -聯苯基]-4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 390(2S，5R) _5_ (2-氣苯基)-I- (2'-氛基_2_氣-[1，I,-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 391(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-氰基-4-(甲磺酰胺基)苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 392(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-氰基-4-甲氧基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯焼-2-羧酸 393(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-(甲磺酰胺基)_4_ (三氟甲基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸394(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (2-硝基苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸395(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-1-(1- (4-氰基苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 396(2S，5R) -5-(3，5-—氣苯基)-1-(2'-甲氧基_[I，I'-聯苯基]~4~擬基)批略焼-2-羧酸 397(2S，5R) -5- (3，4- 一氣苯基)-I- (2'-甲氧基-[I，I丨-聯苯基]~4~擬基)卩比略焼-2-羧酸 398(2S，5R)-5-(2，3-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 聯苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸 399(2S，5R)-5-(2，5-—氣苯基)-I-(2' _ 甲氧基-[I，]/ _ 聯苯基]_4-擬基)P比略焼-2-羧酸400(2S，5R) -5- ([I，I'-聯苯基]~2~ 基)_1_ (2'-甲氧基-[I，I'-聯苯基]~4~ 擬基)吡咯烷-2-羧酸 401(2S,5R)-l-(2/ -氰基-4'-甲氧基 _[1，Γ -聯苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸 402(2S, 5R) _5_(4_氛基苯基)-I-(2 ' _甲氧基-[1，1' _聯苯基]_4_擬基)卩比略燒-2-羧酸 403(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (5-甲基 _4_ (苯基磺酰)-IH-1,2,3-三唑-I-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 404(2S, 5R) _5_(2_ 氣苯基)-I-(3' _ 氛基-4' _ 氣-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)批咯烷-2-羧酸405(2S, 5R) -I-(2' _ 氣-5' _ 氛基-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 406(2S, 5R) _5_(2_氣苯基)-I-(2' _氛基-4' -(二氣甲基)-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)吡咯烷-2-羧酸 407(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基_4_(三氟甲基)苯基)哌啶_4_羰基)吡咯烷-2-羧酸 408(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2/ -甲基-3' -(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，Γ -聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 409(25，5幻-5-(2-氯苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，I'-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 410(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(6- (5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基煙?；?吡咯燒-2-羧酸 411(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-出-(2，4_ 二甲氧基苯基)-5-甲氧基煙酰基)吡咯燒-2-羧酸412(2S, 5R)-5-(2-氯苯基)-I-(6-(2,4-二甲氧基苯基)煙酸基)卩比咯燒-2-羧酸 413(2S,5R)-l-(2/ -氰基-4' - ( 二氟甲基)-[I, I'-聯苯基]-4-羰基)-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸 414(2S, 5R) -I-(3' _ 氰基-4' _ 氟-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氟苯基)批咯烷-2-羧酸 415(2S, 5R) -I-(2' _ 氣-5' _ 氛基-[1，1' _ 聯苯基]_4_ 擬基)-5-(2-氣苯基)批咯烷-2-羧酸 416(2S，5R) -5- (2-氯苯基)-I-(4- (3,6- 二甲氧基噠嗪_4_基)-3-氟苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸 417(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2/ -甲基-3' -(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，Γ -聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 418(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(N-甲基甲磺酰胺基)-[1，I'-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 419(2S，5R)-5-(2-氯苯基)-1-(4-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸420(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯燒-2-羧酸 421(2S, 5R) -I- (5'-氛基-2'-甲基-[I,I'-聯苯基]-4-擬基)-5-(2, 3-二氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 422(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(2'-甲氧基-4' _(甲磺酰胺基)_[1，Γ -聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 423(2S, 5R)_5_(2, 3_ 二氣苯基)-I-(2'-甲基-3'-(甲橫酸胺基)-[1，I' _ 聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 424(2S，5R)-5-(2-氟苯基)-1-(2'-甲基-3 ' _(甲磺酰胺基)_[1，I '-聯苯基]-4-羰基)吡咯烷-2-羧酸 425(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰基)吡咯燒-2-羧酸 426(2S，5R) -5- (2，3- 二氟苯基)-I-(3-甲氧基-4- (2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 427(25，5幻-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基_4_ (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 428(2S，5R)-5-(2，3-二氟苯基)-1-(4-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸 429(2S, 5R) -I-(5' _ 氛基-2' _ 甲氧基 _[1，1' _ 聯苯基]_4-擬基)-5-(2, 3- _■氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 430(2S, 5R) -I- (5'-氛基-2'-甲基-[I, I'-聯苯基]-4-擬基)-5-(2-氣苯基)吡咯烷-2-羧酸 431(2S, 5R) -5- (2, 3- 二氣苯基)-I- (4- (3,6- 二甲氧基咕嚷-4-基)-3-氣苯甲酸基)吡咯烷-2-羧酸 432(2S，5R)-I-(4- (3,6- 二甲氧基噠嗪_4_基)-3-氟苯甲?；?_5_ (2-氟苯基)吡咯燒-2-羧酸。
23.藥物組合物，包含根據權利要求I至22任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或前體藥物以及至少一種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑和/或佐劑。
24.包含根據權利要求I至22任一項的化合物的藥物。
25.根據權利要求I至22任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或前體藥物，其用于治療和/或預防以下疾病11型糖尿病、肥胖、血脂異常例如混合性血脂異?；蛱悄虿⌒匝惓?、高膽固醇血癥、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低血糖癥、聞血糖癥、匍萄糖耐受:不良、膜島素抵抗、聞膜島素血癥、聞血壓、聞脂蛋白血癥、代謝綜合征、X綜合征、血栓性疾病、心血管病、動脈粥樣硬化及其后遺癥一包括絞痛、跛行、心臟病發(fā)作、中風和其它，腎疾病、酮酸中毒、腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、非酒精性脂肪性肝病例如脂肪變性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
26.根據權利要求I至22任一項的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物作為GPR43受體活性調節(jié)劑的用途。
27.根據權利要求26的用途，其中所述化合物是GPR43受體活性的激動劑或者部分激動劑。
28.式E化合物R8E 其中 R8是Cl或F并且R9是H，或者R8和R9均是F ； R是甲基、乙基、芐基、烯丙基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2_ 二甲基甲娃燒基乙基、叔丁基_■苯基甲娃燒基或者當R8是F時R是叔丁基。
29.式F化合物 R, F 其中 R’ 是 OH 或 Cl ; A0Um 和 A5 選自組合 I 至 7、9、10、13 至 15、17 至 21、23 和 24
30.制備根據權利要求3的式Ib-lb’的化合物的方法
31.制備根據權利要求3的式Ib-lb’的化合物的方法
32.制備根據權利要求14的式Ib-lh”的化合物的方法
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新化合物及其用于治療和/或預防代謝疾病的用途。
文檔編號C07D413/10GK102812003SQ201080064345
公開日2012年12月5日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權日2009年12月18日
發(fā)明者哈米德·霍維達, 迪迪埃·席爾斯, 盧迪維·祖特, 朱利安·帕克 申請人:歐洲篩選有限公司