專利名稱：作為用于制備不對稱合成的催化劑的配體的對映異構(gòu)地富集的氨基二膦的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對映異構(gòu)地富集的氨基二膦配體和它們的制備方法、含有它們的催化劑和它們的制備方法、以及它們在不對稱合成中的用途。
背景技術(shù)：
被3個不同取代基包圍的磷原子可以是構(gòu)型上穩(wěn)定的，產(chǎn)生一對對映異構(gòu)形式。具有這些手性磷原子的物質(zhì)作為配體(用于制備不對稱合成所用的催化劑)的應(yīng)用，已經(jīng)促進了活躍的研究。因而，含有手性磷原子配體的手性催化劑已經(jīng)被用于一些代表性的催化不對稱反應(yīng)中，諸如氫化、酮的硅氫化和邁克爾反應(yīng)的共軛加成(參見 Arnald Grabulosa 等人“Preparation of optically pure P-stereogenic trivalentphosphorus compounds”，Coordination Chemistry Reviews, 2007,第 251 卷,第 25-90頁；和 Yoshinori Yamanoi 等人“Methylene-bridged P-chiral diphosphines in highlyenantioselective reactions，，，.Tournal of Organic Chemistry, 1999,第 64 卷，第2988-2989 頁)。具體地，催化不對稱氫化是用于合成對映異構(gòu)純的化合物的最有力的工具之一，所述催化不對稱反應(yīng)化合物可在獲得用于生產(chǎn)高附加值產(chǎn)品(諸如藥物或精細(xì)化學(xué)制品)的中間體方面具有深遠(yuǎn)影響?；瘜W(xué)家已經(jīng)開發(fā)了許多方案，用于使用合成的手性催化劑通過不對稱氫化來獲得對映異構(gòu)純的化合物。在最近十年中，已經(jīng)將大量關(guān)注用于發(fā)現(xiàn)新的不對稱催化劑，作為生產(chǎn)對映異構(gòu)純的化合物的關(guān)鍵。某些手性二膦配體已經(jīng)成功地用于介導(dǎo)催化不對稱氫化。具體地，使用式(甲基)(叔丁基)PCH2P (叔丁基)2的C1-對稱的手性二膦配體來制備銠絡(luò)合物(其可用作a -乙酰氨基脫氫氨基酸的不對稱氫化的催化劑)，已經(jīng)實現(xiàn)了高對映選擇性。通過手性制備型高效液相色譜法(制備型HPLC)，可以得到上述的Cl-對稱的手性二膦配體的每種對映異構(gòu)體，分離出它們的二硼烷絡(luò)合物。通過這些配體與[Rh(COD)2]+BF4-的反應(yīng)，可以制備絡(luò)合物，諸如銠絡(luò)合物。一般而言，手性的磷-碳-磷(PCP)配體是在暴露于空氣以后對氧化敏感的油。因此，容易將其立即轉(zhuǎn)化成金屬絡(luò)合物，并在最多數(shù)小時的時段內(nèi)使用得到的催化劑(參見Garret Hoge等人“Highly selective asymmetric hydrogenation using a three hindered quadrantbisphophine rhodium catalyst，，，Journal of the American Chemical Society, 2004,第126卷，第5966-5967頁；Ilya D. Gridnev等人“asymmetric hydrogenation catalyzed bya rhodium complex of (R) -(tert-butylmethylphosphino)(di-tert-butylphosphino)methane: Scope of Enantioselectivity and Mechanistic Study，，，Tournal of theAmerican Chemical Society, 2008,第 130 卷，第 2560-2572 頁；和國際專利申請公開號WO 2005/87370)。通式Ar1Ar2P-N (R2) -PAr3Ar4的雙(二芳基膦基)胺是已知的用作配體烯烴寡聚化催化劑的化合物(參見例如文獻:WO 01/10876，WO 2008/077908，US 2007/027350，WO 2004/056480， WO 2004/056479， WO 02/04119， WO 2010/034101， Overett 等人:Chem. Commun.，2005，第 622-624 頁，和 Du Toitj Aletta 等人“Styrene-ethyleneCo-oligomerization with bis-(diphenylphosphino)-amine/chromium catalysts andthe use of the co-oligomerization products in copolymerization reactions withmetallocenes”，Journal of polymer science，Part A:Polymer chemistry,2008，第46(4)卷，第1488-1501頁)。甚至通式(R1)2P-X-P(R1)m(R2)n的更一般的化合物家族也已經(jīng)被要求保護為催化性寡聚化過程中的配體(參見WO 2007/057458)。但是，在所有這些參考文獻中，大多數(shù)配體是非手性的，且少數(shù)手性化合物的實例僅被描述為外消旋物和內(nèi)消旋異構(gòu)體的混合物。因此，在這些參考文獻中，尚未制備出單獨的非外消旋的雙(二芳基膦基)胺。迄今為止，已經(jīng)描述了 2種雙(二烷基膦基)胺(參見Cowley，A.H.等人:^Nitrogen-15-proton coupling constant study of the bonding in some n itrogen-phosphorus,nirogen—arsenic，nitrogen-sulfur, and nitrogen-siI iconcompounds，，，Journal of the American Chemical Society，1973，第 95(13)卷，第4179-85 頁，和 Burg 等人:T. Am. Chem. Soc., 1966，第88 卷，第 31-37 頁)。這些攜帶 CH3CF3P基團的手性膦被制備成內(nèi)消旋的和外消旋的異構(gòu)體的不可分離的混合物。已經(jīng)描述了僅I種手性的非外消旋的P-N-P配體(參見Venkatakri shnan等人:“Ruthenium hydride complexes of chiral and achiral diphosphazane ligandsand asymmetric transfer hydrogenation reactions，，，Journal of OrRanometallicChemistry, 2007，第 692 卷，第 1875-1891 頁；Mandal，Swadhin K.等人“Palladium(II)allyl complexes of chiral diphosphazane ligands:Ambident coordination behaviourand stereodynamic studies in solution，，，Dalton Transactions, 2003，第 1016-1027頁；和 Venkatakrishnan，Thengarai S.等人“Ruthenium carbonyl clusters derivedfrom pyrazolyl substituted diphosphazanes: crystal and molecular structure of atriruthenium cluster featuring a triply bridging u 3- nI rI I H I coordinationmode of pyrazolate moiety，，，Journal of OrRanometallic Chemistry，2006，第691 (1-2)卷，第 224-228 頁)。(ScRp)-Ph2PN(R) PPh (N2-C3HMe2-3，5) [R=*CHMePh]是一種吡唑基二磷氮烷，其已經(jīng)被用于制備幾種有機金屬絡(luò)合物，并在不對稱合成中進行篩選。但是，該配體不能產(chǎn)生向任何受試反應(yīng)的任何不對稱偏倚。我們可以得出結(jié)論，作為在不對稱合成中的配體，該化合物是完全無用的?？赡苁怯捎谶吝蚧〈拇嬖?，或因為它未受到空間阻礙，該磷氮烷會在轉(zhuǎn)移氫化中或在烯丙基烷基化中僅產(chǎn)生低水平的對映體過量。已經(jīng)如下合成了具有一般結(jié)構(gòu)Rr PNHCHR,r R" !(其中R和V可以是C1-C4烷基或苯基，R"是仏-匕烷基，且R" !可以是苯基或COOCH3)的幾種手性氨基單膦和它們的氧化物或硫代氧化物通過所述氨基單膦的相應(yīng)硼烷絡(luò)合物與堿的反應(yīng)。在這些化合物中，手性位于磷原子處?；瘜W(xué)家沒有公開這些手性氨基單膦在制備對映異構(gòu)地富集的通式磷-氮-磷(PNP)的氨基二膦中的潛在用途(參見E. V. Grishkun等人“synthesisof chiral tert-butyI-phenylphosphine oxide，，，Russian Journal of GeneralChemistry, 2003，第 73 卷，第 1823-1824 頁；01eg I. Kolodiazhnyi 等人，“Asymmetricsynthesis of chiral N-(1-methylbenzyI) amino-phosphines，，. Tetrahedron:Asvmmetr
I,2003,第 14 卷，第 181-183 頁；0. I. Kolodyazhnyi 等人，“Stereoselective Reactionsof Optically Active Derivatives of alpha-mehylbenzylaminophosphine, RussianJournal of General Chemistry, 2004,第 74卷，第 515-522 頁;Evgenyi V. Gryshkun等人“Stereoselective reactions of chiral amines with racemic chlorophosphines，，, Phosphorus, sulfur, and silicon and the related elements), 2004,第 179卷，第 1027-1046頁)。因而，用于生產(chǎn)金屬絡(luò)合物(其可用作不對稱氫化反應(yīng)的催化劑)的手性氨基二膦配體PNP的研究，仍然是一個活躍的領(lǐng)域，因為已知的通式PCP的手性二膦配體具有它們的不穩(wěn)定性的缺點，這要求將它們迅速轉(zhuǎn)化成金屬絡(luò)合物。另外，已知的二 膦配體PCP通過冗長的方法得到，由于需要使用色譜技術(shù)，因此該方法難以在工業(yè)規(guī)模實現(xiàn)。因此，從本領(lǐng)域已知的內(nèi)容可以推論，仍然需要提供穩(wěn)定的且容易制備的對映異構(gòu)地富集的氨基二膦配體，該氨基二膦配體用于制備在不對稱反應(yīng)、特別是不對稱氫化反應(yīng)中使用的催化劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對映異構(gòu)地富集的(即手性的、非外消旋的)一般結(jié)構(gòu)P-N-P(其中手性至少位于磷原子之一)的配體可用于制備不對稱合成(尤其是氨基酸的不對稱氫化反應(yīng))所用的催化劑。這些催化劑的應(yīng)用，使得得到的化合物具有高對映選擇性和純度。本發(fā)明的基于手性氨基膦的配體的制備，允許通過結(jié)晶實現(xiàn)更高的對映異構(gòu)地富集的配體，這避免了色譜技術(shù)的使用。因為還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于制備本發(fā)明配體的中間體是穩(wěn)定的，它也是有利的。因而，本發(fā)明的一個方面涉及對映異構(gòu)地富集的式(I)的配體，
權(quán)利要求
1.一種對映異構(gòu)地富集的式(I)的配體，
2.權(quán)利要求I所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，Ri、R2、R4和R/獨立地選自下述基團取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的5-6元碳環(huán)單環(huán)、和取代或未取代的6-12元橋接的碳環(huán)多環(huán)。
3.權(quán)利要求2所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，所述5-6元碳環(huán)單環(huán)選自苯基和環(huán)己基，且所述6-12元橋接的碳環(huán)多環(huán)是金剛烷基。
4.權(quán)利要求3所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，所述C1-C4烷基、環(huán)己基和金剛烷基是未取代的。
5.權(quán)利要求4所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，所述C1-C4烷基是甲基或叔丁基。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，R4和R/是相同的基團。
7.權(quán)利要求1-6任一項所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中，R1是C1-C4烷基、或者取代或未取代的苯基；R2是C1-C4烷基；且R4和R/是C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求7所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其中， R1是甲基、或者取代或未取代的苯基； R2是叔丁基； R4和R4'是叔丁基。
9.權(quán)利要求1-8任一項所述的對映異構(gòu)地富集的配體，其選自 (Pk)_(叔丁基甲基膦基)(ニ-叔丁基膦基)胺(la ^1=甲基，R2=叔丁基，R3=氫，R4和R4'=叔丁基); (Ps)-(叔丁基甲基膦基)(ニ-叔丁基膦基)胺(r B5R1=甲基，R2=叔丁基，R3=氫，R4和R4'=叔丁基)； (Ps)-(叔丁基苯基膦基)(ニ -叔丁基膦基)胺(lb ；R1=苯基，R2=叔丁基，R3=氫，R4和R4'=叔丁基); (Pr)-(叔丁基苯基膦基)(ニ -叔丁基膦基)胺(r b ;R1=苯基，R2=叔丁基，R3=氫，R4和R4'=叔丁基)； (Pr) -N-(叔丁基苯基膦基)-N- ( ニ苯基膦基)甲胺(Ic ；R1=叔丁基，R2=苯基，R3=甲基，R4和R4'=苯基)； (Ps) -N-(叔丁基苯基膦基)-N- ( ニ苯基膦基)甲胺(I' c ；R1=叔丁基，R2=苯基，R3=甲基，R4和R/ =苯基)； (Ps)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ苯基膦基)甲胺(IchR1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基，R4和R4'=苯基)； (Pk)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ苯基膦基)甲胺(I' d ；R1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基，R4和R/ =苯基)； (Ps)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ-鄰甲苯基膦基)甲胺(Ie ^1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基，R4和R4' =2-甲基苯基)； (Pk)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ-鄰甲苯基膦基)甲胺(I' e ;R1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基，R4和R4' =2-甲基苯基)； (Ps)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ環(huán)己基膦基)甲胺(If5R1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基,R4和R4'=環(huán)己基);和 (Pk)-N-(叔丁基甲基膦基)-N-(ニ環(huán)己基膦基)甲胺(I' f;R1=叔丁基，R2=甲基，R3=甲基，R4和R/ =環(huán)己基)。
10.ー種化合物，其包含權(quán)利要求1-9任一項所述的對映異構(gòu)地富集的式(I)的配體或其任意立體異構(gòu)體和式[M3+(L1)m(L2)n] (Ab_)的金屬絡(luò)合物，所述金屬絡(luò)合物的金屬通過磷原子與所述配體結(jié)合，其中 M是選自下述的金屬Ru、Rh、Ir和Cu ；L1是選自下述的ニ烯1，5-環(huán)辛ニ烯、降冰片ニ烯和2，5- ニ甲基-己-1，5- ニ烯； L2是選自下述的陰離子配體C1_、Br' 1_、_CN、OR16和_R16，或選自下述的中性o -供體配體=NR16R17R18, R16OR17' R16SR17' CO 和 NCR16 ； R16、R17和R18獨立地選自氫和C1-C6烷基； A是選自下述的陰離子0Tf_、PF6_、BF4_、SbF6^和C104_ ； m是0-3的整數(shù),包括端點； n是0-3的整數(shù),包括端點； m+n是0-3的整數(shù),包括端點； b是陰離子的負(fù)電荷的數(shù)目；且 a是金屬離子的正電荷的數(shù)目。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述金屬絡(luò)合物是[Rh(COD)2]BF4。
12.權(quán)利要求10-11任一項定義的化合物作為不對稱反應(yīng)的催化劑的用途。
13.權(quán)利要求12所述的用途，其中所述不對稱反應(yīng)是不對稱氫化反應(yīng)。
14.權(quán)利要求1-9任一項定義的對映異構(gòu)地富集的式(I)的配體或其任意立體異構(gòu)體或處于其任意互變異構(gòu)形式的其鹽的制備方法，所述方法包括 (a)在強堿存在下，使對映異構(gòu)地富集的式(III)或式(III')的化合物
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述強堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰和金屬氫化物，所述金屬氫化物選自氫化鈉、氫化鉀和氫化I丐。
16.對映異構(gòu)地富集的式(III)或式(Iir)的化合物的制備方法，其中Rp R2和R3如權(quán)利要求1-9任ー項中所定義，所述方法包括 (i)使對映異構(gòu)地富集的式(V)或式(V )的化合物
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述強堿選自正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰和金屬氫化物，所述金屬氫化物選自氫化鈉、氫化鉀和氫化I丐。
18.權(quán)利要求10-11任一項定義的化合物的制備方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-9任一項定義的對映異構(gòu)地富集的式(I)的配體或其任意立體異構(gòu)體與式[M3+(L1)m(L2)n](Ab_)的金屬絡(luò)合物反應(yīng)，其中M、L1, L2, A、m、n、m+n、b和a如權(quán)利要求10-11任一項中所定義。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物在原位制備。
20.ー種進行不對稱氫化反應(yīng)的方法，所述方法包括在如權(quán)利要求10-11任一項中定義的催化劑的存在下，在壓カ下，使前手性的或手性的化合物與氫或氫源反應(yīng)，以生成光學(xué)活性的化合物。
21.—種對映異構(gòu)地富集的式(in)或式(nr )的化合物或其鹽，
全文摘要
本發(fā)明涉及對映異構(gòu)地富集的氨基二膦配體(其中手性位于磷原子處)和它們的制備方法、含有它們的催化劑和它們的制備方法、以及它們在不對稱合成中的用途。
文檔編號C07B53/00GK102781948SQ201080064807
公開日2012年11月14日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者A·列拉埃斯卡萊, M·阿隆索哈爾馬, M·雷韋斯比拉普拉納, X·貝達(dá)格爾埃斯保萊拉 申請人:埃南蒂亞有限公司