專利名稱：用作激酶抑制劑的三環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，所述化合物可用作蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶的抑制劑(如PM家族激酶的成員，例如ΡΜ-1、ΡΜ-2或PM-3的抑制劑)。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，這樣的化合物在體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞(或相關(guān)病理狀況)中的用途，包含它們的藥物組合物，和制備它們的合成路線。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)的機(jī)能失常是多種疾病的特點(diǎn)。大量人類癌癥涉及的癌基因和原癌基因編碼PK。增強(qiáng)的PK活性也涉及許多非惡性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細(xì)胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄與再狹窄。PK還涉及炎性病癥并且牽涉病毒和寄生物的增
殖。PK還可以在神經(jīng)變性障礙的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展中起主要作用。對(duì)于PK機(jī)能失常或失控的一般參考參見例如，Current Opinion in ChemicalBiology 1999,3,459-465。PIM-I是由誘導(dǎo)T細(xì)胞淋巴瘤的鼠類白血病病毒(莫洛尼鼠類白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位點(diǎn))激活的原癌基因[Cuypers, H. T.，等Cell, 1984，37，141-150]。原癌基因的表達(dá)產(chǎn)生313個(gè)殘基的非跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，其包括由253個(gè)氨基酸殘基組成的激酶結(jié)構(gòu)域。通過替代性啟動(dòng)，已知兩種同種型(p44和p33) [Saris,C.J.M·等 EMBO J. 1991，10,655-664]。PM-l、PM-2和PM-3將在癌新生和進(jìn)展中重要的蛋白質(zhì)底物磷酸化。例如，P頂-I 尤其將p21、Bad、c-myb、Cdc 25A和 eIF4B磷酸化(參見，例如 Quian，K. C.等，J. Biol.Chem. 2005，280 (7) ,6130-6137，以及其中引用的參考文獻(xiàn))。兩種PIM-1 同系物已經(jīng)被描述[Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998,1442，274-285 ；Feldman, J.等 J. Biol. Chem. 1998，273，16535. 16543]。在氨基酸水平，PIM-2和PM-3與PM-I分別具有58%和69%的同一性。PM-I主要被表達(dá)在胸腺、睪丸、以及造血系統(tǒng)的細(xì)胞中[Mikkers, H. ；Nawi jn, M. ；Allen, J. ；Brouwers, C. ；Verhoeven,E. ；Jonkers, J. ； Berns, Mo I. Cell. Biol. 2004, 24, 6104 ； Bachmann, M. ；Moroy, T. Int.J. Biochem. Cell Biol. 2005，37，726-730. 6115]。PIM-I 表達(dá)直接由 STAT (轉(zhuǎn)錄的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和激活子)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)，并且PIM-I表達(dá)受許多細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如白細(xì)胞介素(IL)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和Y -干擾素、紅細(xì)胞生成素和促乳素誘導(dǎo)[Wang, Z 等· J. Vet. Sci. 2001，2，167-179]。PIM-I已經(jīng)牽涉到淋巴瘤形成。PIM-I和原癌基因c-myc的誘導(dǎo)表達(dá)協(xié)同作用而增加淋巴瘤形成的發(fā)病率[Breuer, M.等 Nature 1989, 340,61-63 ;van Lohuizen Μ.等Cell, 1991,65,737-752]。PM-I在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮功能并且已顯示在T細(xì)胞形成中起作用[Schmidt, T.等 EMBO J. 1998，17，5349-5359 Jacobs，H.等 JEM 1999，190,1059-1068]。經(jīng)由gpl30 (IL-6細(xì)胞因子家族的受體所共有的一種亞基)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使轉(zhuǎn)錄因子STAT3激活并且可以導(dǎo)致造血細(xì)胞的增殖[Hirano，T.等Oncogene 2000，19，2548-2556]。激酶活性的PM-I看起來對(duì)gp 130介導(dǎo)的STAT3增殖信號(hào)是必不可少的。聯(lián)合c-myc,PIM-I可以促進(jìn)STAT3介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)展和抗凋亡[Shirogane,T.等，immunity,1999，11,709-719]。PM-I還看起來對(duì)于骨髓來源肥大細(xì)胞中的IL-3刺激的生長(zhǎng)[Domen，J.等，Blood(血液)，1993，82，1445-1452]和在 IL-3 撤離后的 FDCPl 細(xì)胞的存活[Lilly,Μ.等，Oncogene，1999，18,4022-4031]是必需的。此外，借助于良好建立的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子cdc25[Mochizuki, T.等，J. Biol.Chem. 1999，274，18659-18666]和 /或 p21(Cipl/WAFl)[Wang Z.等 Biochim. Biophys.Acta2002，1593,45-55]對(duì)PIM-I的磷酸化或異染色質(zhì)蛋白I (涉及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一種分子)的磷酸化[Koike，N.等，F(xiàn)EBS Lett. 2000，467，17-21]，可以實(shí)現(xiàn)通過PM-1對(duì)細(xì)胞增殖和存活的控制。缺乏所有三種PM基因的小鼠顯示對(duì)造血生長(zhǎng)因子的受損反應(yīng)并證明PM蛋白對(duì)于外周T淋巴細(xì)胞的有效增殖是必需的。尤其，已證實(shí)，PM功能對(duì)于響應(yīng)于協(xié)同作用T細(xì)胞受體和IL-2信號(hào)傳導(dǎo)的T細(xì)胞的有效細(xì)胞周期誘導(dǎo)是必需的。已經(jīng)鑒定了大量的PM-I 的相互作用伴侶和底物，表明PIM-I在細(xì)胞周期控制、增殖以及細(xì)胞存活中的關(guān)鍵作用。這種激酶的致癌潛能首先在E μ PM-I轉(zhuǎn)基因小鼠中得到證實(shí)，在該小鼠中PM-I過表達(dá)被祀向于B細(xì)胞譜系,其導(dǎo)致B細(xì)胞腫瘤的形成[van Lohuizen, Μ.等；Cell 1989,56,673-682]。隨后,據(jù)報(bào)道,PIM-I過表達(dá)于多種前列腺癌、紅白學(xué)病和若干其他類型的人類白血病[Roh, M.等；Cancer Res. 2003,63,8079-8084 ；Valdman, A.等；Prostate 2004,60,367-371]。例如，PIM-I的染色體易位導(dǎo)致PM-I在彌散性大細(xì)胞淋巴瘤中的過表達(dá)[Akasaka, H.等；Cancer Res. 2000，60，2335-2341]。此外，已經(jīng)報(bào)道了在神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤和AIDS誘導(dǎo)的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多種錯(cuò)義突變，其可能影響PIM-I激酶活性或穩(wěn)定性[Pasqualucci,L.等,Nature 2001,412, 341-346 ；Montesinos-Rongen, Μ.等，Blood2004,103,1869-1875 ；Gaidano, G.等，Blood2003,102，1833-184]。因此，在報(bào)道的過表達(dá)數(shù)據(jù)和PM-I突變?cè)诎┌Y中的發(fā)生之間的顯著關(guān)聯(lián)表明了 PIM-I在腫瘤發(fā)生中的重大作用。若干其他蛋白激酶已經(jīng)描述于文獻(xiàn)中，其中這樣的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以與PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牽涉到疾病如癌癥。對(duì)于提供備選的和/或更有效的蛋白激酶的抑制劑，并且尤其是PM-l、PIM-2和/或P頂-3的抑制劑存在持續(xù)的需要。預(yù)期這樣的調(diào)節(jié)劑提供用于處理與PIM-1，PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的備選和/或改進(jìn)的方法。此說明書中的貌似在先公布的文獻(xiàn)的列舉或討論不應(yīng)當(dāng)必然被認(rèn)為是承認(rèn)所述文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是公知常識(shí)。Russell 等的雜志文章 J. Med. Chem. 2005,48,1367-1383 和 Carling 等的 J. Med.Chem. 2005，Vol 48，No. 23，7089都尤其公開了三唑并酞嗪化合物作為GABAa受體激動(dòng)劑的潛在用途，因此它尤其可用作安眠藥(并因此用于治療睡眠障礙)和肌肉松弛劑。然而，這些文獻(xiàn)僅涉及這樣的稠合三環(huán)化合物，其中一個(gè)環(huán)部分是橋連的。而且，沒有提及其中公開的化合物可以用作激酶抑制劑。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/041971尤其公開了這樣的稠合三環(huán)化合物，其可以結(jié)合Ca通道的α2δ-1亞基，并且因此尤其可以用于治療精神和心境障礙。國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/025353和WO 98/04559公開了多種化合物，其可以充當(dāng)GABAa受體的配體，WO 98/04560公開了可以充當(dāng)GABAa受體的反向激動(dòng)劑的化合物，UK專利GB 2345443尤其公開了可以用于治療經(jīng)前綜合癥的三環(huán)化合物，并且國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/041971公開了多種用于治療躁郁癥(bipolar disease)等的三環(huán)化合物。所有這些文獻(xiàn)僅公開了必然具有氧取代基的稠合的三環(huán)化合物，而沒有公開那些化合物作為激酶抑制劑的用途。US專利申請(qǐng)US 5，011，835尤其公開了可以用作支氣管擴(kuò)張劑和抗過敏劑的稠合的三環(huán)化合物，但是沒有公開被芳族取代基取代的三環(huán)化合物，也未提及該化合物可以用作激酶抑制劑。歐洲專利EP 0104506和EP 0029130都尤其公開了可以用作支氣管擴(kuò)張劑的三環(huán)化合物，但是沒有公開任何具有芳族取代基的化合物，其也沒有公開那些化合物作為激酶 抑制劑的潛在用途。Branko等的雜志文章J. Het. Chem.(血液化學(xué)雜志)1988, 25 (2), 393-8公開了多種三環(huán)化合物，所述三環(huán)化合物包括包含芳族三唑并噠嗪雙環(huán)作為三環(huán)的組成部分的那些。然而，此雜志文章沒有公開那些化合物具有醫(yī)療用途，并且此外僅公開了其中“第三個(gè)”環(huán)稠合到三唑并咕嗪雙環(huán)的三環(huán)包含不飽和度(不飽和鍵，unsaturation)(雙鍵)。歐洲專利申請(qǐng)EP 0548923和EP 0562439尤其公開了包含芳族咪唑噠嗪雙環(huán)核心或[1，2，4]三唑[l，5-b]噠嗪核心的三環(huán)化合物。然而，它未公開任何包含[1，2，4]三唑[4，3-b]噠嗪核心的三環(huán)化合物，它也未提及其中公開的任何化合物可以用作激酶抑制劑。歐洲專利申請(qǐng)EP 0620224尤其公開了 [1，2，4]三唑[4，3_b]噠嗪，但是沒有其中這種雙環(huán)是稠合的三環(huán)化合物的亞組分的化合物。此文獻(xiàn)也沒有公開其中的化合物可以用作激酶抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)US 2003/0078277公開了可以用作促腎上腺皮質(zhì)激素(并且因此可以用于治療例如抑郁癥)的三環(huán)化合物。然而，此文獻(xiàn)主要不涉及[1，2，4]三唑[4，3-b]噠嗪，它也沒有公開其中的化合物可以用作激酶抑制劑。美國(guó)專利申請(qǐng)US 2007/0167453尤其公開了可以用作組胺-H3受體拮抗劑的三環(huán)化合物。然而，此文獻(xiàn)沒有具體涉及用氨基部分和芳族基團(tuán)取代的[1，2，4]三唑[4，3-b]噠嗪。此外，此文獻(xiàn)未提及其中公開的化合物可以用作激酶抑制劑。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/06404公開了多種稠合的三環(huán)化合物，所述稠合的三環(huán)化合物包含三唑并噠嗪核心，其用作磷酸二酯酶4抑制劑。然而，此文獻(xiàn)僅涉及其中三個(gè)環(huán)中的每個(gè)都是芳香環(huán)的稠合的三環(huán)化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2008/109104公開了多種用作Akt激酶抑制劑的三唑并噠嗪，但是此文獻(xiàn)沒有公開任何稠合的三環(huán)化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2009/060197和WO 2009/040552公開了多種咪唑噠嗪系和咪唑
咪唑噻二唑系化合物，其用作特定蛋白激酶抑制劑。然而，這些文獻(xiàn)未提及包含稠合到非芳香環(huán)的雙環(huán)芳族三唑并噠嗪核心的稠合的三環(huán)化合物
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供式I的化合物，
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 所述化合物的含R1、R2和X的環(huán)表示下式的基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中=R1和R2獨(dú)立地表示-NR6-、-O-或-C (R6)(R6a)-;R6和R6a獨(dú)立地表示氫或Rd3 ；Rd3表示CV3烷基(例如甲基或乙基)；RJ和R2之間的-CH2-CH2-部分是未取代的；R3表示芳基(例如苯基)，該芳基任選被選自E3中的一個(gè)或多個(gè)(例如I個(gè)或2個(gè))取代基取代(當(dāng)例如R3表示苯基時(shí),例如在間位或?qū)ξ?，或者，當(dāng)與該芳基(例如苯基)的相鄰碳原子連接時(shí)，任意兩個(gè)E3取代基可以連接在一起而形成另外的包含一個(gè)或優(yōu)選兩個(gè)雙鍵的3至6(例如5)元環(huán)；Ra和Rb中的一個(gè)表示H、-C (O) CV2烷基(例如-C (O) CH3)、-S (O) 2(^_2烷基(例如-S (O) 2CH3)或Cu烷基(例如甲基)，而另一個(gè)表示不同于氫(或上述基團(tuán))的取代基；當(dāng)Ra和Rb中的任一個(gè)表示取代基(參見上述)時(shí)，則它可以是(i)任選被選自Q1中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cm烷基；(ii)雜環(huán)烷基(例如包含一個(gè)或兩個(gè)(例如一個(gè))雜原子的5或優(yōu)選6元雜環(huán)烷基)，并且該雜環(huán)烷基任選被選自Q1中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或者Ra和妒可以連接在一起而形成3至7元環(huán)(例如5或優(yōu)選4、6或7元環(huán))，該環(huán)優(yōu)選不包含另外的雜原子，該環(huán)可以經(jīng)由單個(gè)原子與另外的4至6元環(huán)(例如4、5或6元環(huán))連接，所有的該環(huán)狀基團(tuán)任選被選自E4中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代#表示-N (Rltla) Rlla ；-OR10a ;任選被選自=O和優(yōu)選E5中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cu烷基；雜環(huán)烷基(例如，包含一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè)或兩個(gè))雜原子的5或優(yōu)選6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選被選自=O和E5中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且該雜環(huán)烷基還可以被橋連，即兩個(gè)非相鄰原子)；芳基(其任選被選自E6中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代)或雜芳基(例如5或6元雜芳基)；E2表示Cp3烷基(例如Cp2烷基，如甲基)；E3表示Q4或Cu烷基(例如甲基)，該CV3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)Q5取代基取代(從而形成例如三氟甲基)；或者兩個(gè)E3基團(tuán)可以連接在一起而形成芳族(例如5元)環(huán)，該環(huán)優(yōu)選包含一個(gè)或兩個(gè)(例如一個(gè))雜原子；E4表不Q4或Q_3燒基(例如甲基)，該CV3燒基任選被一個(gè)或多個(gè)(例如一個(gè))Q5取代基取代；E5表示Q4或CV6烷基；E6表示Q4 ；Q4表示鹵素(例如氟)、-CN、-OR20、-N(R20) R21、-C ( = Y) R20、-C ( = Y) OR20、-S (O) 2R20 或雜環(huán)烷基(其任選被選自J2中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代);和/或Q5表不C1^6燒基(優(yōu)選未取代的),或優(yōu)選地鹵素(例如氟)、-N (R2°) R21 或-N (R22) C ( = Y) R21。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中=Rltla和Rlla獨(dú)立地表示H或優(yōu)選地CV3燒基(例如甲基)；R2ci表不H或Cp4燒基(例如乙基或優(yōu)選地甲基、異丙基或叔丁基)，該CV4烷基任選被一個(gè)或多個(gè)J4取代基取代(尤其J4可以表示鹵素，如氟，并且因此r2°可以表不二氣甲基)；R21表不氧或C1^ (例如C1^)燒基(例如異丙基或優(yōu)選地甲基)；R22表不氫；Y表示=O J4表示Q7 ;和/或Q7表示鹵素(例如氟)ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，用作藥物。
6.一種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的形式包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，用于治療其中期望和/或要求抑制PIM-I、ΡΙΜ-2和/或ΡΙΜ-3的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽在制備用于治療其中期望和/或要求抑制ΡΙΜ-1、ΡΙΜ-2和/或ΡΙΜ-3的疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病是癌癥，免疫病癥，心血管疾病，病毒感染，炎癥，代謝/內(nèi)分泌功能紊亂，神經(jīng)性病癥，阻塞性氣道疾病，變應(yīng)性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常與器官移植有關(guān)的病癥，AIDS相關(guān)疾病，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神經(jīng)纖維瘤病，銀屑病，骨病癥，動(dòng)脈粥樣硬化，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細(xì)胞增生，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄，再狹窄，卒中，糖尿病，肝腫大，阿爾茨海默病，囊性纖維化，激素相關(guān)疾病，免疫缺陷癥，破壞性骨癥，傳染性疾病，與細(xì)胞死亡相關(guān)的病癥，凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，慢性髓細(xì)胞源性白血病，肝病，牽涉T細(xì)胞活化的病理免疫病癥，CNS病癥，以及其他相關(guān)的疾病。
10.一種治療其中期望和/或要求抑制PIM-I、PIM-2和/或PIM-3的疾病的方法，所述方法包括向患有或易感這樣的病癥的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽。
11.一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含 (A)根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽；和 (B)在癌癥和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑， 其中，組分(A)和(B)中的每一個(gè)以與藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的方式配制。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)使式II的化合物
13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽與藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽與在癌癥和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑和至少一種藥用佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
全文摘要
提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有在說明書中給出的含義(并且所述化合物如在說明書中指出的被任選地取代)，及其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，所述化合物可用于治療其中期望和/或要求抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的疾病，并且尤其用于治療癌癥或增生疾病。還提供了包含式(I)的化合物的組合。
文檔編號(hào)C07D491/14GK102791715SQ201080064929
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者何塞·伊格納西奧·馬丁埃納爾多, 華金·帕斯托費(fèi)爾南德斯, 卡爾-古斯塔夫·彼雷·薩盧斯特, 卡門·布蘭科阿帕里西奧, 埃絲特·岡薩雷斯坎塔拉彼德拉, 安東尼奧·羅德里格斯埃爾格塔, 安東尼奧·薩爾加多塞拉諾, 安娜·伊莎貝爾·埃爾南德斯伊格拉斯, 安娜·瑪麗亞·加西亞科利亞索, 弗朗西斯科·哈維爾·拉莫斯利馬, 比阿特麗斯·諾亞馬里尼奧, 索尼婭·馬丁內(nèi)斯岡薩雷斯 申請(qǐng)人:西班牙國(guó)家癌癥研究中心