專利名稱：作為5-HT₆受體配體的砜化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-HT6受體配體的式⑴的新的砜化合物、及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物。
權(quán)利要求
1.通式⑴的化合物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為氫、鹵素、羥基、氧代基、硫基、硝基、氰基、酰胺、胺、竣基、甲酸基、狐、燒基、稀基、塊基、燒氧基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、環(huán)燒氧基、齒代燒基、齒代燒氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)基燒基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氧、燒基、環(huán)燒基或環(huán)燒基燒基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為氧、燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基或雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求I的化合物，其選自 N-[2-甲基-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺；N-[2-甲基-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺酒石酸鹽； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺鹽酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[3-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺鹽酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺酒石酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺鹽酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺鹽酸鹽； N-(I-甲基哌啶-4-基)-Ν-[3-(1Η-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺；N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(1Η-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺； N-(哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-氯-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺； N-(哌啶-4-基)-N- [2-甲氧基-5- (6-氯-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]胺； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N- (5-苯磺?；?2-甲氧基苯基)-N- (3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N- [5- (5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N- (3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-(5-苯磺?；?2-甲基苯基)-N-(3-氟-I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟-I-甲基哌啶_4_基)胺； N- (5-苯磺?；?2-甲基苯基)-N- (3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽； N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(3-氟哌啶-4-基)胺鹽酸鹽；N-[5-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(哌啶-4-基)胺鹽酸鹽；N-[5-(3-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸鹽； N-[5-(5-氟-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸鹽； N-[5-(4-氯苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸鹽； N-[5-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸鹽； N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺酒石酸鹽； N-(5-苯磺?；?2-甲基苯基)-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[2-甲基-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N- [2-甲基-5- (5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(哌啶-4-基)胺； N-[2-甲氧基-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[2-氯-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-氟-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-甲基-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[3-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺；N-[2-甲氧基-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[2-氯-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-三氟甲基-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[3-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺； N-[2-氯-5-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-氟-5-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-氟-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺；N-[2-三氟甲基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺； N-[2-溴-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-溴-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-溴-5-(5-三氟甲基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-溴-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[2-溴-5-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-溴-5-(1Η-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[3-(5-異丙氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-甲基-5-(5-異丙氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-甲氧基-5-(5-異丙氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺； N-[2-氯-5-(5-異丙氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-乙氧基-5-(1Η-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-乙氧基-5-(5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[2-乙氧基-5-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-乙氧基-5-(6-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-三氟甲基-3-(1H-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-三氟甲基-5-(5-氯-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基) 胺； N-[2-三氟甲基-5-(6-氯-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-[2-三氟甲基-5-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺； N-[2-三氟甲氧基-3-(1Η-吲哚-3-基磺酰基)苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N- [2-三氟甲氧基-5- (6-氯-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； Ν-[2-三氟甲氧基-5-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺； Ν-[2-三氟甲氧基-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(l-甲基哌唳~4~基)胺；N-[2-三氟甲氧基-5-(5-三氟甲氧基-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌唳~4~基)胺； N- [2-三氟甲氧基-5- (5-氟-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N- [2-三氟甲氧基-5- (5-氯-IH-吲哚-3-基磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-2-(喹啉-3-磺?；?-4-吡啶胺； N-[2-甲氧基-5-(6-甲氧基喹啉-3-磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-(3-氟-I-甲基哌啶-4-基)-[5-(7-甲氧基喹啉-3-磺?；?-2-甲基苯基]胺； N-[5-(7-甲氧基異喹啉-3-磺?；?-2-甲基苯基]-N-(I-甲基吡咯烷-3-基)胺； N-(3-氟-I-甲基哌啶-4-基)-2-甲基-5-(6-甲基喹啉-3-磺?；?_3_吡啶胺； N-[2-甲氧基-5-(6-甲基喹啉-3-磺?；?苯基]-N-(I-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)胺； N-[5-(7-氯喹啉-3-磺?；?-2-甲基苯基]-N-(I-異丙基哌啶-4-基)胺； N-[2-甲氧基-5-(吡啶-3-磺?；?苯基]-N-(I-甲基哌啶-4-基)胺； N-[5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-磺?；?-2-甲基苯基]-N-(I-甲基哌啶_4_基)胺； N- (I-甲基哌啶-4-基)-5-甲氧基-2-(吡啶-3-磺酰基)-4-吡啶胺； N-(3-氟-I-異丙基哌啶-4-基)-N-[2-甲氧基-5-(吡啶-2-磺酰基)苯基]胺； N-(1，3-二甲基哌啶-4-基)-N-[2-氟-5-(6-氰基吲哚-3-磺?；?苯基]胺； N-(I-環(huán)戊基甲基哌啶-4-基)-N-[2-溴-5-(6-氰基吲哚-3-磺?；?苯基]胺； N- (I-環(huán)丙基哌啶-4-基)-N- [3-溴-5- (5，6- 二甲氧基吲哚_3_磺?；?-2-氟苯基]胺； N-(I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-乙基-5-(6-氰基吲哚-3-磺?；?苯基]胺； N-(3-氟-I-甲基哌啶-4-基)-N-[2-乙基-5-(6-氰基吲哚_3_磺?；?苯基]胺； 及其可藥用鹽、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物和N-氧化物。
6.一種制備權(quán)利要求I的式(I)化合物的方法，其包括 在合適的溫度下，在合適的溶劑存在下，使用合適的還原劑，用哌啶-4-酮衍生物對式(II)化合物進行還原胺化， 以得到式(I)化合物，其中所有取代基如權(quán)利要求I中所定義。
7.—種藥物組合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或者可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物以及治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其為片劑、膠囊、粉末、錠劑、栓劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑或注射劑的形式，其中所述形式以單劑量或多劑量單位施用。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，其包含一種或更多種選自以下的另外的活性成分β-分 泌酶抑制劑；Y-分泌酶抑制劑；淀粉樣蛋白聚集抑制劑；直接或間接作用的神經(jīng)保護化合 物；抗氧化劑；抗炎劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；乙酰膽堿-酯酶抑制劑；NMDA受體拮抗劑；AMPA激動劑；調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或濃度的化合物；誘導(dǎo)生長激素釋放的化合物；CB1受體拮抗劑或反向激動劑；抗生素；H)E-IV和TOE-IX抑制劑；GABAA反向激動劑；煙堿激動劑；組胺H3拮抗劑，5-HT4激動劑或部分激動劑；5-HT6拮抗劑；α 2_腎上腺素受體拮抗劑；M1毒蕈堿激動劑；M2毒蕈堿拮抗劑；親代謝性谷氨酸-受體5正向調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其包含一種或更多種選自以下的另外的試劑Alzhemed、維生素E、銀杏內(nèi)酯、多奈哌齊、利凡斯的明、他克林、加蘭他敏、美金剛、NS-2330、甲磺酸伊布莫侖、卡普瑞林、米諾環(huán)素和利福平。
11.權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防臨床病癥，如焦慮、阿爾茨海默病、抑郁癥、驚厥性病癥、強迫癥、認知記憶障礙、ADHD(注意缺陷多動障礙)、疼痛、炎癥、人格障礙、精神病、妄想癡呆、精神病性抑郁癥、帕金森病、躁狂癥、精神分裂癥、恐慌癥、睡眠障礙、藥物濫用戒斷綜合征、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、輕度認知缺陷、神經(jīng)變性病癥和肥胖癥。
12.一種用于治療有此需要的患者中的與5-肌6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的權(quán)利要求I至5中任一項所定義的式(I)化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥為焦慮、阿爾茨海默病、抑郁癥、驚厥性病癥、強迫癥、認知記憶障礙、ADHD(注意缺陷多動障礙)、疼痛、炎癥、人格障礙、精神病、妄想癡呆、精神病性抑郁癥、帕金森病、躁狂癥、精神分裂癥、恐慌癥、睡眠障礙、藥物濫用戒斷綜合征、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、輕度認知缺陷、神經(jīng)變性病癥和肥胖癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防5-HT6受體相關(guān)疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的化合物用途，其用于治療和/或預(yù)防臨床病癥，如焦慮、阿爾茨海默病、抑郁癥、驚厥性病癥、強迫癥、認知記憶障礙、ADHD(注意缺陷多動障礙)、疼痛、炎癥、人格障礙、精神病、妄想癡呆、精神病性抑郁癥、帕金森病、躁狂癥、精神分裂癥、恐慌癥、睡眠障礙、藥物濫用戒斷綜合征、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、輕度認知缺陷、神經(jīng)變性病癥和肥胖癥。
16.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物是放射性標記的。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為5-HT6受體配體的式(I)的新的砜化合物及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新化合物及其衍生物、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、N-氧化物、可藥用鹽以及包含它們的組合物的方法。這些化合物可用于治療/預(yù)防5-HT6受體功能相關(guān)的多種病癥。
文檔編號C07D401/14GK102869647SQ201080065143
公開日2013年1月9日 申請日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月5日
發(fā)明者羅摩克里希納·尼羅吉, 阿尼爾·卡巴里·欣德, 拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂, 拉杰什·庫馬爾·拜丹吉, 威那·雷巴利, 阿尼爾·卡希納特·金德, 蘭巴布·納瑪拉, 穆罕默德·薩迪克·阿卜杜勒哈米德·穆拉, 伊什蒂雅克·艾哈邁德, 雷尼·亞伯拉罕, 文卡特斯瓦盧·賈斯蒂 申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司