專利名稱：雜環(huán)衍生物、制備方法及其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的雜環(huán)衍生物、其制備方法和含該化合物的藥物組合物及其用途，特別是它們作為PARP抑制劑方面的藥學(xué)用途。
背景技術(shù)：
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的縮寫。腫瘤細(xì)胞用PARP酶修復(fù)包括由化療引起的DNA損傷。研究者正在研究藥物在抑制PARP酶的同時(shí)是否也能使這種自身修復(fù)機(jī)制變?nèi)醪⑹鼓[瘤細(xì)胞對(duì)于治療更敏感，加速腫瘤細(xì)胞死亡。PARP抑制劑是多聚ADP核糖聚合酶的藥理學(xué)抑制劑族，其對(duì)于促進(jìn)DNA修復(fù)、控制RNA轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和免疫應(yīng)答比較重要。因此，PARP抑制劑發(fā)展有多種適應(yīng)癥，最重要的適應(yīng)癥是用于治療腫瘤。有幾種形式的BRCA缺陷型的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴于PARP的修復(fù)功能，因此使得PARP成為腫瘤治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。目前，PARP抑制劑作為化學(xué)致敏劑用于局部缺血、內(nèi)毒素應(yīng)激后腫瘤治療和限制細(xì)胞損傷方面具有重要的意義。通常來(lái)講，細(xì)胞毒藥物或輻射能夠誘導(dǎo)PARP激活，現(xiàn)已證明PARP抑制劑能夠增強(qiáng)化療、放射治療的DNA損傷和細(xì)胞毒效應(yīng)Kock，et ah, 45J.Med.Chem.4961 (2002)。響應(yīng)DNA損傷劑、由PARP介導(dǎo)的DNA修復(fù)代表了腫瘤的耐藥性機(jī)制，這些酶的抑制作用顯示出電離放射和幾個(gè)細(xì)胞毒抗腫瘤劑活性的增強(qiáng)，其中包括替莫唑胺和拓?fù)涮婵怠uto et ah公開(kāi)了幾個(gè)異喹啉衍生物可用于增強(qiáng)電離放射或者腫瘤中化療治療劑的致死效應(yīng)US 5 177075。Weltin et ah公開(kāi)了 PARP活性抑制劑在減少腫瘤細(xì)胞增殖以及當(dāng)與烷化藥物聯(lián)合治療腫瘤細(xì)胞時(shí)具有顯著的協(xié)同作用“Effect of6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, on CulturedTumor Cells”0ncol.Res.，6:9，399-403 (1994)。因此 PARP 有可能是 DNA-損傷腫瘤治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。PARP抑制劑還可以抑制同源重組(HR)雙鏈DNA修復(fù)途徑有缺陷的細(xì)胞的生長(zhǎng)Bryant et al," Specific killing of BRCA2~deficient tumours with inhibitors ofpoly(ADP-ribose)polymerase, " Nature 434,913 (2005) ；Farmer et al, " Targetingthe DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature434，917 (2005)，這種效應(yīng)在沒(méi)有化學(xué)增敏劑存在時(shí)發(fā)生。與HR缺陷有關(guān)的已知狀態(tài)包括 BRCA-1 缺陷，BRCA-2 缺陷和 Fanconi 貧血相關(guān)腫瘤McCabe et al., " Deficiencyin the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition, " Cancer Res.66.8109 (2006)。蛋白質(zhì)確定為與 Fanconi 貧血相關(guān)包括 FANCA，F(xiàn)ANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL和 FANCMZaremba et al., " PARP Inhibitor Development for Systemic CancerTargeting, " Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7,515 (2007)以及 Lewiset al., " Clinical poly (ADP-ribose)polymerase inhibitors for the treatment ofcancer, " Curr.0pin.1nvestigational Drugs 8,1061(2007)]。
Banasik et al.發(fā)表了很多關(guān)于 PARP 抑制劑的報(bào)道"Specific Inhibitorsof Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribose)-Transferase " , J.Biol.Chem., 267:3,1569-75(1992) ； " Inhibitors and Activators of ADP-RibosylationReactions, " Molec.Cell.Biochem.，138，185-97(1994)。除上述報(bào)道外，PARP抑制劑還已被下述國(guó)際專利申請(qǐng)中所報(bào)道:W009/04356，W004/80976,W000/42040,W000/39070,W000/39104, W099/11623，W099/11628，W099/11622，W099/59975, W099/11644, W099/11945, W099/11649,和 TO99/59973。同時(shí)，PARP 抑制劑還被報(bào)道可增加化學(xué)敏化腫瘤細(xì)胞引起的細(xì)胞毒藥物對(duì)于化療藥物的細(xì)胞毒性[US2002/0028815, US2003/0134843, US2004/0067949, White AW, et al.,HBioorg ；Med.Chem Letts.2433 (2004) ；Canon Koch SS, et al., 45 J.Med.Chem.4961 (2002)；Skalitsky DJ, et al,46 J.Med.Chem.210(2003) ；Farmer H, et al,434 Nature 917(14April2005) ；Plummer ER, et al.,11 (9)Clin.Cancer Res.3 402(2005) ；Tikhe JG, etal.Al J.Med.Chem.5467 (2004) ；Griffin R.J., et al，W098/33802 ;和 Helleday T, etal, W02005/012305。除用于腫瘤治療外，PARP抑制劑還被認(rèn)為是一種具有潛力的藥物，用于急性、危及生命的疾病，如中風(fēng)、心肌梗死、糖尿病、炎癥，以及神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)長(zhǎng)期治療藥物Graziani G, SzaboC(July 2005)." Clinical perspectives of PARP inhibitors".Pharmacol.Res.52(I):109-18)。發(fā)明概述本發(fā)明提供一類新型的雜環(huán)衍生物，該類化合物的特點(diǎn)是含有一個(gè)用Q表示的雜環(huán)，所述雜環(huán)上的兩個(gè)氮原子中的一個(gè)氮原子與-C0-C0-R基團(tuán)連接，另一個(gè)氮原子和-CO-A-B基團(tuán)連接。該化合物表現(xiàn)出對(duì)PARP酶活性的抑制程度的顯著增強(qiáng)，和/或在放療和各種化療過(guò)程中對(duì)腫瘤細(xì)胞的不同增強(qiáng)作用，和/或化合物的溶解度有非常顯著的增加(在水性介質(zhì)和/或磷酸鹽緩沖液)_增強(qiáng)的溶解度可能可以用在化合物的劑型中，例如，IV形式給藥，或口服給藥 形式(如液體和小片的形式)用于成人和兒童。本發(fā)明化合物的口服生物利用度可能會(huì)提高。該化合物可能對(duì)于細(xì)胞中MDRl活動(dòng)也不太敏感。因而，本發(fā)明第一方面目的，是提供一種如下式(I)所示的化合物，其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物、包含該化合物的藥物組合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽:B-A-C0-Q-C0-C0-R (I)其中:A為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:鹵素、氰基、低級(jí)燒基、氣基、低級(jí)燒氣基、橫酸胺基、輕基、低級(jí)燒基燒氧基，和由被任意取代的雜環(huán)基和被任意取代的芳基所取代的烷基；B為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:鹵素、氰基、低級(jí)燒基、氣基、低級(jí)燒氣基、橫酸胺基、輕基、低級(jí)燒基燒氧基、和由被任意取代的雜環(huán)基或被任意取代的芳基所取代的烷基；Q為任意取代的雜環(huán)基，其包含至少兩個(gè)氮原子作為環(huán)原子，且該至少兩個(gè)氮原子分別獨(dú)立地與-CO-A-B基團(tuán)和-C0-C0-R基團(tuán)的羰基碳原子相連接；所述雜環(huán)基選自:單雜環(huán)基、雙雜環(huán)基、橋雜環(huán)基，和螺雜環(huán)基。
R選自:燒基或取代的燒基、稀基或取代的稀基、塊基或取代的塊基、環(huán)燒基或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基、芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:齒素、低級(jí)燒基、氣基、低級(jí)燒胺基、低級(jí)燒基燒氧基、齒代燒氧基、輕基、酸胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基；優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種如下式(IA)所示的化合物，和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前體藥物、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.如下式(I)所示的化合物，和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥，以及藥學(xué)上可接受的鹽: B-A-CO-Q-CO-CO-R (I) 其中，A為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:鹵素、氰基、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、磺酰胺基、低級(jí)烷基烷氧基，和由被任意取代的雜環(huán)基或被任意取代的芳基所取代的烷基； B為芳基或取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:鹵素、氰基、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、磺酰胺基、低級(jí)烷基烷氧基，和由被任意取代的雜環(huán)基或被任意取代的芳基所取代的烷基； Q為任意取代的雜環(huán)基，其包含至少兩個(gè)氮原子作為環(huán)原子，且該至少兩個(gè)氮原子分別獨(dú)立地與-CO-A-B基團(tuán)和-CO-CO-R基團(tuán)的羰基碳原子相連接；所述雜環(huán)基選自:單雜環(huán)基、橋雜環(huán)基、雙雜環(huán)基、螺雜環(huán)基； R選自:烷基或取代的 烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基、芳基或取代的芳基，和雜芳基或取代的雜芳基；所述取代基選自:齒素、低級(jí)燒基、氣基、低級(jí)燒胺基、低級(jí)燒基燒氧基、齒代燒氧基、輕基、酸胺基、氨羰基、磺酰胺基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羧基，或羧酸酯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， A為苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自:氫!、齒素、燒基、芳基、雜芳基、齒代燒基、齒代燒氧基、輕基、氣基、燒氣基、橫酸胺基、酸胺基、氨羰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜烷基、羧基，和羧酸酯基； B 為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為如下式(IA)所示的化合物，和水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥，及其藥學(xué)上可接受的鹽:
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為如下式(IB)所示的化合物，和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、和其藥學(xué)上可接受的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為如下式(1C)、(ID)、(IE)所示的化合物，和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、和其藥學(xué)上可接受的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為如下式(IF)、(IG)、(IH)所示的化合物，和其水合物、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、和其藥學(xué)上可接受的鹽
7.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或賦形劑。
8.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的化合物在制備通過(guò)抑制PARP活性而改善的疾病方面的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述通過(guò)抑制PARP活性而改善的疾病選自癌癥、血管疾病、炎癥性疾病、排異反應(yīng)、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性損傷、神經(jīng)毒性、失血性休克、病毒感染。
10.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的化合物在制備癌癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥是同源重組依賴性DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑有缺陷的，或癌細(xì)胞是BRCAl或BRCA2有缺陷。
11.一種聯(lián)合制劑，其特征在于，是將權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)所述的化合物和電離輻射劑合用，或與化學(xué)治療藥物合用；其中，所述的化學(xué)治療藥物選自但不限于甲磺酸甲酯、替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪；和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑如拓?fù)涮婵?、伊立替康、魯吡替康、依沙替康、勒托替康、吉馬替康、二氟替康；和/或7-取代非斯蘭替康類；7 -甲硅烷喜樹堿類；BNP1350 ;和/或非喜樹堿拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑如吲哚并咔唑類；和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II雙重抑制劑如苯并吩嗪類、XR11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚類聯(lián)用；以及鉬類抗癌藥物如卡鉬，順鉬和奧沙利鉬。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類雜環(huán)衍生物及其制備方法，和包含該衍生物的藥物組合物及它們的用途，特別是公開(kāi)了它們用于PARP抑制劑方面的藥學(xué)用途。
文檔編號(hào)C07D401/10GK103237799SQ201080070268
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2010年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日
發(fā)明者高大新 申請(qǐng)人:上海迪諾醫(yī)藥科技有限公司