專利名稱：1-茚酮-3-乙酸類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及1-茚酮-3-乙酸類化合物(I )，其制備方法和在制備 失眠癥治療藥物——雷美替胺(Ramelteon)中的應(yīng)用。 式中W表示CH2CH2、HC=CH ；R1, R2各自獨(dú)立地表示H、鹵素；禮，&可以相同，也 可以不同；所述化合物為消旋體或傷)-和(對-光學(xué)異構(gòu)體。雷美替胺為褪黑素的三環(huán)類合成類似物，化學(xué)名為^-#-[2-(l，6，7，8-四 氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，由于它與褪黑激素MT1和MT2受體有較 高的親和力和選擇性，而不影響MT3受體和其它受體信號通路(如GABA受體復(fù)合物、細(xì)胞 因子、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、阿片受體等)，因而其毒副作用較少，不 會(huì)產(chǎn)生治療行為損傷。雷美替胺在臨床上主要用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和 短期失眠也有確切療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，雷美替胺能有效地縮短入睡時(shí)間，提高總睡眠 時(shí)間和入睡效率，且使用安全、無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，長期用藥不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物 所存在的藥物成癮性和依賴性，不存在被濫用的風(fēng)險(xiǎn)。目前已有多篇文獻(xiàn)公開了光學(xué)活性雷美替胺的合成方法，其構(gòu)筑手心中心的策略 包括均相不對稱催化氫化、制備型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或堿性手性拆分劑拆 分等，現(xiàn)將這些相關(guān)文獻(xiàn)列舉如下
權(quán)利要求
1. 一類1-茚酮-3-乙酸類化合物，其特征在于，它是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化 合物
2.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 A)以4-醛基苯并呋喃類化合物(1)為起始原料，在有機(jī)溶劑和堿性條件下與乙酰乙 酸酯(6)經(jīng)Knoevenagel縮合、Michael加成反應(yīng)后，生成中間體(7)，然后在堿性條件下水 解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸類化合物(2)，式中=R1, &表示H、鹵素；R1, &可以相同，也可以不同出5表示C"的直鏈烷基或支鏈燒基；
3.如權(quán)利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)的制備方法，其特征在于，所述 步驟A)中縮合反應(yīng)溶劑為脂肪醇、C3_8脂肪酮二甲基甲酰胺、醚類、C^6脂肪酸 與Cp6脂肪醇所形成酯、鹵代烴、芳香烴或取代芳香烴、或乙腈；縮合反應(yīng)所用堿為哌啶、 四氫吡咯、a-氨基酸類、有機(jī)叔胺類、堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸 鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、或上述各種堿的組合；4-醛基苯并呋喃類化合物(1)乙 酰乙酸酯(6)堿的摩爾投料比為1. 0 2. 0 4· 0 0. 0Γ1. O ；縮合反應(yīng)溫度為0°C 120°C ；縮 合反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí) 天；中間體(7)水解所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物；水解 反應(yīng)溶劑為水、水和C^6脂肪醇的混合溶劑；水解反應(yīng)溫度為10°C 150°C;水解反應(yīng)時(shí)間為 10分鐘14小時(shí)。
4.如權(quán)利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)的制備方法，其特征在于，所 述步驟B)中反應(yīng)所用溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、乙酸乙酯、二 硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烴、或石油醚；酰化環(huán)合所用環(huán)合劑為氫氟酸、焦磷酰氯、多聚 磷酸、Η3Ρ04/Ρ205的混合物(重量比1:1)、氯磺酸、濃硫酸、BF3乙醚溶液；環(huán)合反應(yīng)溫度為 O0C 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為30分鐘 48小時(shí)。
5.如權(quán)利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)的制備方法，其特征在于，所述步 驟C)中氫化反應(yīng)所用溶劑為Ch6脂肪醇、&3_8脂肪酮、Ch6脂肪酸、Cp6脂肪酸與Ch6脂肪醇 所形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、或脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶 劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1:0. Γιο ；催化氫化所用催化劑為19T30%Pd-C、鈀黑、高分 子載體負(fù)載的鈀、1% 30% Pd (OH) 2_C、醋酸鈀、二氯化鈀、Raney-Ni、Rh-Al2O3^ PtO2, Ni-Al 中 的一種或其組合物；化合物(2)與催化劑的質(zhì)量比為1. O 0. 0Γ1. O ；反應(yīng)壓力為常壓 10. OMPa ；反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為廣48小時(shí)。
6.如權(quán)利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)的制備方法，其特征在于，所 述步驟D)中手性胺(8)的構(gòu)型可為O )或(Λ，進(jìn)一步，手性胺(8)優(yōu)選為幻-a-甲 基苯甲胺、6幻-a-甲基苯甲胺、6幻-a-甲基_(取代苯基)甲胺、&幻-a-甲基_(取 代苯基)甲胺、6幻-a-甲基萘甲胺、知以-a-甲基萘甲胺、々幻-1，2，3，4-四氫-1-萘 胺、々幻-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、(IS)H 二 氫-協(xié)-茚-I-胺、(IR)-I)- 二 氫-1//-茚-1-胺、^-2-苯基乙醇胺、漢)-2-苯基乙醇胺、^-2-(取代苯基)乙醇胺、 漢)-2-(取代苯基)乙醇胺、「a》-a-(烷氧甲基)_苯甲胺、(烷氧甲基)_苯甲 胺、「a》-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、^a幻(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、 ^；-a-苯甘氨酸、(R)苯甘氨酸、傷」_a-(取代苯基)甘氨酸、(對_a-(取代苯基)甘氨 酸、f^-a-苯甘氨酸酯、〈幻-a-苯甘氨酸酯、^-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(對_a_(取代 苯基)甘氨酸酯、6幻芐基-a-甲基苯甲胺、芐基-a-甲基苯甲胺、6幻芐 基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、6幻-芐基-a-甲基_(取代苯基)甲胺、6幻-芐 基_a-甲基萘甲胺、(aR) -N-芐基-a_甲基萘甲胺、(S) -N-芐基_2_苯基乙醇胺、(R) -N-芐 基-2-苯基乙醇胺、芐基-2-(取代苯基)乙醇胺、保芐基-2-(取代苯基) 乙醇胺、^a幻芐基(烷氧甲基)_苯甲胺、芐基-a_(烷氧甲基)_苯甲胺、芐基-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、^a幻芐基(烷氧甲基)_(取代 苯基)甲胺、芐基_a-苯甘氨酸、保芐基_a-苯甘氨酸、芐基_a-苯 甘氨酸酯、保芐基_a-苯甘氨酸酯、芐基_a-(取代苯基)甘氨酸、保芐 基-a_(取代苯基)甘氨酸、芐基_a-(取代苯基)甘氨酸酯、保芐基_a-(取 代苯基)甘氨酸酯；所用縮合劑為氯甲酸C"脂肪醇酯類化合物、N-乙氧羰基-2-乙氧 基-1，2- 二氫喹啉、碳二亞胺類化合物、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三 嗪、氯化4-(4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽；縮合反應(yīng)所用溶劑為 水、Cp6脂肪醇、C3_8脂肪酮、C5_10脂肪烷烴、A 二甲基甲酰胺、醚類、Cp6脂肪酸與Cp6脂 肪醇所形成酯、鹵代烴、芳香烴或取代芳香烴、乙腈，反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合 溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 :0. Γ10 ；化合物(I):手性胺(8):縮合劑的摩爾投料比為 1.0 1. 0 4· 5 1. 0 4· 5 ；縮合反應(yīng)溫度為(Tl30°C ；縮合反應(yīng)時(shí)間為30分鐘 48小時(shí)。
7.如權(quán)利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)的制備方法，其特征在于，所述步 驟E)中酸性水解所用酸性水溶液為無機(jī)酸、有機(jī)酸、或無機(jī)酸和有機(jī)羧酸組成的混合溶 液，混合液的體積比為0. 8^1. 2:1.0 ；水解反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；水解時(shí)間為214小時(shí)； 堿性水解時(shí)，所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿 土金屬碳酸氫鹽；堿與非對映異構(gòu)體(4)或(5)的摩爾投料比為1. 0^2.0:1. O ；水解反應(yīng)溫 度為室溫 150°C ；水解時(shí)間為214小時(shí)。
8.1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)用于制備雷美替胺的方法，其特征在于，包括如 下步驟F)化合物(I)消旋體或其⑶-構(gòu)型光學(xué)活性體經(jīng)催化氫化還原和氫解，得 2-(1, 6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4_b]呋喃-8-基)乙酸消旋體(力_9)或其光學(xué)異構(gòu)體 (^-9)；所得(9)再按照文獻(xiàn)方法可制備得到雷美替胺。
9.如權(quán)利要求7所述雷美替胺的制備方法，其特征在于，所述步驟F)中反應(yīng)所用溶 劑為=Ch6脂肪醇、c3_8脂肪酮、CV6脂肪酸、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積 比為1 :0. Γ10 ；催化氫化所用催化劑為19T30%Pd-C、鈀黑、高分子載體負(fù)載的鈀、1% 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、Raney-Ni、Rh_Al203、PtO2, Ni-Al中的一種或其組合物；化合 物(I)消旋體或其光學(xué)活性體與催化劑的質(zhì)量比為1. 0 0. 0Γ1. 0 ；反應(yīng)壓力為常壓 10. 0 MPa ；反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為廣48小時(shí)。
10.如權(quán)利要求1所述化合物在制備雷美替胺中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了1-茚酮-3-乙酸類化合物(I)；還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備失眠癥治療藥物——(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺中的應(yīng)用。式中X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自獨(dú)立地表示H、鹵素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物為消旋體或(S)-和(R)-光學(xué)異構(gòu)體。
文檔編號C07D307/77GK102070576SQ20111000491
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者萬杰, 桑志培, 袁文, 鄧勇, 金曉董 申請人:四川大學(xué)