專利名稱：2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5"乙酰 氨基苯并呋喃及其鹽的的方法，該化合物應(yīng)用于抗房顫或房撲藥物鹽酸決奈達(dá)隆的制備。
背景技術(shù)：
決奈達(dá)隆(dronedarone)，化學(xué)名為N- [2~正丁基_3_ [4_ [3_ ( 二丁基氨基)丙氧 基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，由法國(guó)的賽諾菲-安萬特開發(fā)，能夠有效降低房 顫或心房撲動(dòng)，是一種抗心律失常藥物，適用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者。2009 年7月，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。
權(quán)利要求
1.2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃的制備 方法，其特征在于，包括如下步驟將式(II)所示的化合物或其鹽在反應(yīng)溶劑中，與堿水進(jìn) 行水解反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰 基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，反應(yīng)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將式(II)所示的化合物或其鹽在反應(yīng)溶 劑中，與堿水進(jìn)行水解反應(yīng)，50°C 110°C反應(yīng)1 M小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的堿水選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫 氧化鋰的水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈉水溶液的重量濃度為10 40%，氫氧化鉀水溶液的濃度為10 40%，氫氧化鋰水溶液的濃度為10 13%，堿水與式 (II)化合物的重量比為1 10 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑為含直鏈或支鏈C1-C4醇中 的一種以上，溶劑與式(II)化合物的重量比為1 20 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇中的一種以上。
7.2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃的制備方 法，其特征在于，包括如下步驟(1)將式(II)所示的化合物或其鹽在反應(yīng)溶劑中，與酸水進(jìn)行水解反應(yīng)，得到2-正丁 基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-乙酰氨基苯并呋喃的鹽(I-I)；(2)然后將式(I-I)所示化合物的鹽在溶劑中與堿水中和反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收 集2-正丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，反應(yīng) 通式如下
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，在25°C 150°C反應(yīng)0.5 12小時(shí)，步驟O)中，在10°C 35°C下反應(yīng)0. 1 1小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸水選自鹽酸、氫溴酸或硫酸水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述鹽酸的重量濃度為10 37%，氫溴 酸的重量濃度為10 48%，硫酸水溶液的重量濃度為10 90%，酸水與式(II)所示化合 物的重量比為1 10 1。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述反應(yīng)溶劑為含直鏈或支 鏈C1-C4醇中的一種以上，溶劑與式(II)化合物的重量比為1 20 1，步驟O)中，所述 溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或甲苯，式(I-I)化合物與溶劑重量比為1 20 1。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述堿水選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鋰、碳酸鉀或碳酸鈉的水溶液，重量濃度為5 20% ；式(I-I)化合物與堿性物質(zhì)的摩爾 比為1 2 10。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的式(II)化合物的鹽 為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或甲磺酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式(I-I)所示的化合物為(1-1-1)2-正 丁基-3- (4- (3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-氨基苯并呋喃二鹽酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(II)所示的化合物包 括2-正丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-乙酰氨基苯并呋喃、2-正 丁基-3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-三氟乙酰氨基苯并呋喃或2-正丁 基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備方法，將式(II)所示的化合物或其鹽在反應(yīng)溶劑中，與堿水進(jìn)行水解反應(yīng)，然后收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)；或者將式(II)所示的化合物或其鹽在反應(yīng)溶劑中，與酸水進(jìn)行水解反應(yīng)，然后在溶劑中與堿水中和反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(I)，本發(fā)明不需要使用昂貴的金屬催化劑和高壓氫化等反應(yīng)條件，制備成本低，適合產(chǎn)業(yè)化大量制備，具有積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。反應(yīng)通式如下。
文檔編號(hào)C07D307/80GK102070581SQ20111002201
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月19日
發(fā)明者張飛龍, 方干, 李建其, 王冠 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院