專利名稱：同位素取代的質(zhì)子泵抑制劑的制作方法
同位素取代的質(zhì)子泵抑制劑本申請是申請日為2006年7月沈日，申請?zhí)枮?00680034503.4(國際申請?zhí)枮?PCT/EP2006/064666)，發(fā)明名稱為“同位素取代的質(zhì)子泵抑制劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。發(fā)明主題本發(fā)明涉及同位素取代的質(zhì)子泵抑制劑及其(R)-和(S)-對映體。這些化合物可 用于制藥工業(yè)制備藥用組合物。
背景技術(shù)：
由于其H+/K+-ATP酶-抑制作用，吡啶-2-基甲基亞磺?；鵢1Η_苯并咪唑，例如公 知的那些，如 ΕΡ-Α-0005129、ΕΡ-Α-0166287、ΕΡ-Α-0174726、ΕΡ-Α-0254588 和 ΕΡ-Α-0268956 中的那些，在治療與胃酸分泌增加有關(guān)的疾病中具有相當(dāng)?shù)闹匾浴＿@類可買得到或處于臨床開發(fā)中的活性化合物的例子有5-甲氧基-2-[(4_甲氧 基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-IH-苯并咪唑(INN 奧美拉唑)、(S)-5-甲氧 基-2-[ 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑(INN:艾司奧 美拉唑)、5_ 二氟甲氧基-2-[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑 (INN 泮托拉唑)、2-[3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-IH-苯 并咪唑(INN 蘭索拉唑)，2-114-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰 基}-IH-苯并咪唑(INN:雷貝拉唑)和5-甲氧基-2-( 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶 基甲基)亞磺酰基)-IH-咪唑并W，5-b]吡啶(INN 泰妥拉唑)。由于其作用機(jī)制，上述亞磺?；苌镆卜Q作質(zhì)子泵抑制劑或者簡寫為PPI。相關(guān)技術(shù)描述美國專利第6，818，200號公開了其中至少一個氫原子被氘原子取代的二氫吡啶 化合物和抗生素。H-型化合物與氧化氘和適當(dāng)催化劑的混合物在密封容器內(nèi)的劇烈反應(yīng)條 件下反應(yīng)，也就是在高溫(60至80°C)下長時間反應(yīng)(長達(dá)190個小時)，可以獲得氘化的 化合物。該專利還公開了 H/D交換對這些化合物的藥理性質(zhì)所產(chǎn)生的一些影響。發(fā)明公開現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，下面詳述的同位素取代化合物對抑制酸分泌產(chǎn)生了顯著影 響。本發(fā)明涉及通式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(優(yōu)選水合物)，以及 其鹽的溶劑化物(優(yōu)選其鹽的水合物)
權(quán)利要求
1.種生產(chǎn)通式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中通式2化合物的制備方法如下將通式3化合物季銨化，
3.權(quán)利要求2的方法，其中X為碘、溴、氟或氯。
4.權(quán)利要求2的方法，其中X為氯。
5.權(quán)利要求2的方法，其中X為選自烷基磺酸基、芳基磺酸基或全氟烷烴磺酸基的醇的
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3是三氘化甲氧基。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3是二氘化甲氧基。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中R2為甲基，R3為甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基 或甲氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。
9.權(quán)利要求5的方法，其中R3中所有氫原子被氘原子取代。
10.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代，R3為 1-2C烷氧基或2-5C-烷氧基烷氧基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中Rl為氫或甲氧基，R2為甲基，R3為甲氧基、2，2，2_三氟乙 氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取代。
12.權(quán)利要求5的方法，其中R3為甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，且其中 R3中所有氫原子被氘原子取代。
13.權(quán)利要求1的方法，其中Rl為氫或甲氧基，R2為甲基，R3為甲氧基、2，2，2_三氟乙 氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中所有氫原子被氘原子取代。
14.式3化合物
15.權(quán)利要求14的化合物，其中X為選自碘、溴、氟或氯的鹵素。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中X為選自烷基磺酸基、芳基磺酸基或全氟烷烴磺酸基的 醇的活化衍生物。
17.權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲基或甲氧基，R3為甲氧基、2， 2，2_三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4為氫或甲基，且其中R3中至少一個氫原子被氘原子取 代。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3中所有氫原子被氘原子取代。
19.權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)權(quán)利要求1所述的式1或2化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及同位素取代的質(zhì)子泵抑制劑。本發(fā)明涉及式(1)苯并咪唑和包含這些化合物的藥用組合物，還涉及式(2和3)中間體。
文檔編號C07D213/69GK102134232SQ20111002248
公開日2011年7月27日 申請日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者B·科爾, B·米勒, D·哈格, F·休思, K·澤克, M·戴維, O·馮里克特, W·-A·西蒙 申請人:尼科梅德有限責(zé)任公司