專利名稱：一種(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種(5-噻唑基)甲基_(4’ -硝基)苯基 碳酸酯鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
利托那韋(Ritonavir)是一種用于治療早期和進(jìn)展期HIV-1感染的藥物，最初由 Abbott公司研制成功，1996年3月首次經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，其后在加拿大、英國、瑞士和 幾個(gè)南美國家相繼批準(zhǔn)使用，制劑包括膠囊和口服液等。(5-噻唑基)甲基_(4’_硝基) 苯基碳酸酯鹽酸鹽則是一種用于合成利托那韋的重要中間體。文獻(xiàn)W09414436(1994)和 US5M1206 (1996)中公開 了一種(5-噻唑基)甲
基_(4’ -硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備方法，其合成路線如下所示
權(quán)利要求
1.一種(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于 所述的制備方法包括按順序進(jìn)行下列步驟1)將作為原料的對(duì)硝基苯基氯甲酸酯溶于有機(jī)溶劑中，在- ο 10°C的溫度下攪拌 0. 5-1小時(shí)，然后加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶和5-羥甲基噻唑，反應(yīng)10 40小時(shí)， 得到(5-噻唑基)甲基_(4’ -硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽粗品。2)在10 70°C的溫度下將上述(5-噻唑基)甲基_(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸 鹽粗品用有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，然后加入水以使產(chǎn)品緩慢析出，最后得到(5-噻唑基)甲 基_(4’ -硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備 方法，其特征在于所述的步驟1)中的有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和 乙酸乙酯中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備 方法，其特征在于所述的步驟1)中的對(duì)硝基苯基氯甲酸酯與5-羥甲基噻唑的重量比為 1 3 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(5-噻唑基)甲基_(4’_硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備 方法，其特征在于所述的步驟1)中的N，N-二甲氨基吡啶與5-羥甲基噻唑的重量比為 1 10 100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備 方法，其特征在于所述的步驟2)中的重結(jié)晶用有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇中 的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽的制備方法。該方法是先將對(duì)硝基苯基氯甲酸酯溶于有機(jī)溶劑中，并加入催化劑DMAP，然后與5-羥甲基噻唑進(jìn)行縮合而得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯鹽酸鹽粗品，將粗品用有機(jī)溶液和水進(jìn)行重結(jié)晶而得到最終產(chǎn)品。本方法只需通過一步反應(yīng)就可得到純度大于98％的產(chǎn)品，而且較WO9414436中公開的制備方法中的78％總收率有了較大提高，較US5773625中公開的方法更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。另外，由于重結(jié)晶可采用工業(yè)級(jí)的有機(jī)溶液，因此更易于工業(yè)化生產(chǎn)，并且生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07D277/24GK102070554SQ20111002260
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月20日
發(fā)明者孫志存, 宋洪海, 李崢, 李錦周, 鄒陽, 陳偉 申請(qǐng)人:天津煒杰凱華科技有限公司