專利名稱：4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物及其制備方法 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類3，4- 二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體 地講是公開了一類4-(取代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉-2-酮 類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病(HIV)是威脅人們健康的惡性傳染性疾病。目前發(fā)展的化學(xué)治療艾滋病藥 物，均為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可以阻止mDNA的延長，干擾HIV的逆轉(zhuǎn)錄過程。根據(jù)作用機(jī)理不 同，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。其中非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是一類重要的抗艾滋病毒藥物，如Nevirapine、 Delavirdine和Efavirenz等，這些藥物已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。Efavirenz由于 合成簡單，療效顯著，尤其引起關(guān)注(Antimicrob. Agents Chemother. 1995，39，2602. J. Org. Chem. 1998，63，8536。Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,2805. Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. 1999，38，711. J. Org. Chem. 2003，68，754.)。在此基礎(chǔ)上的第二代藥物如 DPC961 和 DPC 083 抗艾滋病毒活性更好(Antimicrob. Agents Chemother. 1999,43,2893. Org. Lett.2000,2,3119. Antimicrob. Agents Chemother. 2002,46,1640. Curr. Med. Chem. Anti-Infect. Agents 2002，1,119. Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，216.)。但這類藥物仍存 在長期使用易產(chǎn)生抗性的缺陷。因此發(fā)展新的抗艾滋病毒藥物非常重要。4-(取代-1，3- 二 炔基)-4-(三氟甲基)-3,4- 二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物、制備方法及其抗HIV、HBV和 HCV在現(xiàn)有文獻(xiàn)中未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種新型4-(取代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二 氫取代喹唑啉-2-酮類化合物，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述新型的4-(取代-1，3- 二 炔基)-4-(三氟甲基)-3,4- 二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物的制備方法和其應(yīng)用。本發(fā)明的4-(取代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉_2_酮
類新的化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如I所示
權(quán)利要求
1.4-(取代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物，其 特征在于它是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4- 二氫取代喹唑 啉-2-酮類化合物，其特征是所述的3，4-二氫取代喹唑啉-2-酮結(jié)構(gòu)為消旋、(R)或(S)構(gòu) 型的手性化合物。
3.4-(取代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物的制 備方法，其特征在于所述的權(quán)利要求1的通式(I)制備方法如下將4-取代-1，3- 二炔，于-78 40°C在堿作用下，在有機(jī)溶劑中，用手性氨基醇試劑 作為配體，與4-三氟甲基喹唑啉-2-酮完全反應(yīng)后，經(jīng)洗滌、萃取、分離，得到目標(biāo)4-(取 代-1，3- 二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉-2-酮；4-取代-1，3- 二炔與堿 及4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩爾配比為1-3 1-3 1。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所用的手性氨基醇試劑為(lR，2S)-2-氨 基-1-苯基正丙-1-醇、(1S，2R) -2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S) -2- 二甲氨基苯 基正丙-I-醇、(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S，2S) -2- 二甲氨基-1- (4-硝 基苯基)正丙-1，3-二醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙_1，3-二醇、(1S， 2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(lR，2R)-2-二甲氨 基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S) -2-芐甲氨基-1-(4-硝基苯 基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R) -2-芐甲氨基-1- (4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧 基)正丙-1-醇、(lS，2S)-2-芐甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇或 (1R，2R) -2-芐甲氨基-1- (4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇；手性氨基醇與4-三 氟甲基喹唑啉-2-酮的摩爾配比為0. 2-1 1。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲 烷、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯或二甲苯。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所述的堿為格氏試劑、烷基鋰試劑、烷基鋅試 劑、氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀。
7.權(quán)利要求1的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4- 二氫取代喹唑啉_2_酮 類化合物(I)在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，應(yīng)用于HBV病毒藥物為抗乙肝藥物，HCV病 毒藥物為抗丙肝藥物，HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氫取代喹唑啉-2-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。將4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在堿作用下，在有機(jī)溶劑中，用手性氨基醇試劑作為配體，與4-三氟甲基喹唑啉-2-酮完全反應(yīng)后，經(jīng)洗滌、萃取、分離，得到目標(biāo)4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氫取代喹唑啉-2-酮；4-取代-1，3-二炔與堿及4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩爾配比為1-3∶1-3∶1。所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如I所示，式中R為1-6碳烷基，3-7元環(huán)烷基，芳香基團(tuán)如苯基，萘基，呋喃基，吡啶基。R1為5，6，7，8位-鹵素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。將其用于治療病毒感染，尤其是HBV，HCV或HIV感染。
文檔編號(hào)C07D405/06GK102060786SQ20111002309
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月20日
發(fā)明者張發(fā)光, 聶晶, 馬軍安 申請人:天津大學(xué)