專利名稱：(s)-奧拉西坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧拉西坦的制備，具體涉及(S)-奧拉西坦的制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，公開其是ー種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)こ酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。關(guān)于合成(S)-奧拉西坦((S) -4-羥基-2-氧代-N-吡咯烷こ酰胺)的報(bào)道，美國(guó)專利4，824，966,4, 843，166和5，276，164公開了 oxiracetam及其中間體的制備方法，這些專利中公開的方法包括使4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-I-基-こ酸(C1-C4)-烷基酷與三氯甲基硅烷反應(yīng)以保護(hù)羥基，然后對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行氫化和酰胺化，根據(jù)該方法，經(jīng)氫化雙鍵還原得到外消旋oxiracetam ;因此,該方法具有不適用于制備旋光純oxiracetam的缺點(diǎn)，此外，4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-I-基-こ酸(C1-C4)-烷基酯的制備收率低。韓國(guó)專利公開2000-9456公開了制備旋光純(s)-oxiracetam的方法,在該方法中， 首先從旋光純(s)-3-羥基丁內(nèi)酯合成(s)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽作為含水條件下的中間體，然后，在含水條件下用甘氨酰胺將該中間體化合物酰胺化，伴隨環(huán)化；雖然這一技術(shù)與以上提及的方法相比似乎在收率和純度方面在エ業(yè)上具有優(yōu)勢(shì)，但是它的缺點(diǎn)是由于(s)-3_羥基丁內(nèi)酯的純度低導(dǎo)致產(chǎn)生很多雜質(zhì)，而且制備高純度的(s)-3_羥基丁內(nèi)酯還不能達(dá)到， 因此，該方法沒有得到具有適于藥物應(yīng)用所需純度的oxiracetam。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高適于藥物應(yīng)用所需純度的(S)-奧拉西坦制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的ー種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在干采用甘氨酸こ酯鹽酸鹽與 (S)-4-鹵-3-羥基-丁酸こ酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、經(jīng)無機(jī)醇洗滌、 濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽先采用こ醚和氨氣游離成甘氨酸こ酷；所述對(duì)粗品的純化處理包括采用重量份比為 I 5 20的水和丙酮為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶處理。本發(fā)明粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品進(jìn)行上述的重結(jié)晶處理；所述粗產(chǎn)品用水溶解，其中粗產(chǎn)品水=I克I. 0毫升。
為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選為732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂；本發(fā)明強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。為了更進(jìn)ー步提高本發(fā)明(S)-奧拉西坦產(chǎn)品收率和純度，本發(fā)明純化處理過程中，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I 克10暈升。為了提高最終產(chǎn)品的純度，本發(fā)明重結(jié)晶過程是在-10 10°C下進(jìn)行的。為了進(jìn)一步提高本發(fā)明最終產(chǎn)品的純度，本發(fā)明重結(jié)晶過程是將粗品溶解于水， 在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到結(jié)晶產(chǎn)物；所述粗品與水的重量份為 I 0.4 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20 ;更優(yōu)選地，在2 5°C下滴加入丙酮， 攪拌I 4h，得到結(jié)晶產(chǎn)物；所述粗品與水的重量份為I : 0.5 0.6，水與丙酮的重量份比為I : 6 10。本發(fā)明純化處理進(jìn)一歩優(yōu)選為在結(jié)晶過程之前，對(duì)制得的粗品先進(jìn)行精制，具體是加入上述粗品重量的2 8倍的こ醇攪拌，濾出，制得精制產(chǎn)物；或/和在上述重結(jié)晶過程之后進(jìn)行再結(jié)晶(二次結(jié)晶)。為了將上述的結(jié)晶過程區(qū)分開，這里的再結(jié)晶稱為二次結(jié)晶，上述重結(jié)晶過程稱為一次結(jié)晶。本發(fā)明二次結(jié)晶是將上述一次結(jié)晶產(chǎn)物溶于水，在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到二次結(jié)晶產(chǎn)物；所述一次結(jié)晶產(chǎn)物與水的重量份比為I : 0. 4 0. 7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20。為了更進(jìn)ー步提高最終產(chǎn)物的純度，本發(fā)明精制處理是向通過離子交換樹脂處理濃縮后的粗品中加入其重量4. 5倍的こ醇攪拌，濾出，制得精制產(chǎn)物；本發(fā)明一次結(jié)晶是將經(jīng)精制或通過離子交換樹脂處理濃縮后的粗品溶于水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結(jié)晶產(chǎn)物，所述粗品與水的重量份為I : 0.4，水與丙酮的重量份比為I : 6;本發(fā)明二次結(jié)晶是將一次結(jié)晶產(chǎn)物溶于水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結(jié)晶產(chǎn)物，所述一次結(jié)晶產(chǎn)物與水的重量份比為I : 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 15。為了減少本發(fā)明反應(yīng)過程中反應(yīng)原料的用量、降低成本，同時(shí)將甘氨酸こ酯鹽酸鹽更充分地游離以提高收率以及利于純化處理，本發(fā)明對(duì)甘氨酸こ酯鹽酸鹽的游離優(yōu)選將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入こ醚中，再在低溫下通入氨氣，所述通入氨氣的溫度為 0 -10°c，進(jìn)ー步優(yōu)選為0 -5°c，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為 Imol 1000 1500ml : I I. 5mol。具體地說，本發(fā)明對(duì)甘氨酸こ酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ 酷鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1200ml 1.5mol。為了進(jìn)一歩提高收率和純度，本發(fā)明(S)-4_鹵-3-羥基-丁酸こ酯優(yōu)選采用 (S) -4-氯-3-羥基-丁酸こ酷，醇溶劑優(yōu)選采用無水甲醇，堿優(yōu)選為碳酸氫鈉；本發(fā)明各物料的用量比例以摩爾比計(jì)優(yōu)選為甘氨酸こ酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酯 =I 0.8 I. 3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計(jì)； 進(jìn)ー步優(yōu)選為，甘氨酸こ酷碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷=I 1.2 1.5， 無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的7倍。具體地說，本發(fā)明(S)-4_羥基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺粗品的制備是先將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至-2°C _3°C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1200ml I. 5mol ； 然后加入碳酸氫鈉和無水甲醇或無水こ醇，滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷，所述滴加 (S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酯的時(shí)間為2 3小吋，控制pH為8 9，反應(yīng)溫度為65 70°C，反應(yīng)25 30小時(shí)；過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入2 4 倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20 30°C下反應(yīng) 5 8小吋；所述甘氨酸こ酷碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷=I : 0.8
I.3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的5 10倍。為了更進(jìn)ー步提高本發(fā)明制備(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺的收率，本發(fā)明(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺粗品的制備是先將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至_2 V -3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸こ酯，其中甘氨酸こ 酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1200ml I. 5mol ;然后加入碳酸氫鈉、無水甲醇和滴加所述的(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷，滴加3小時(shí)，控制pH為8，反應(yīng)溫度為68°C，反應(yīng)28小時(shí)；過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為28%的氨水，在21°C下反應(yīng)8小時(shí)；所述甘氨酸こ酷碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷=I 1.2 1.5，以摩爾比計(jì)， 無水甲醇或無水こ醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍。本發(fā)明有如下的有益效果I、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸こ酯和甘氨酸こ酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無污染；同時(shí)，本發(fā)明首先甘氨酸こ酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的收率也起到了很積極的作用。2、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當(dāng)，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復(fù)使用，降低了成本，另ー方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機(jī)溶劑，無污染，同時(shí)更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。采用丙酮和水作為結(jié)晶過程中的溶劑，有效降低了雜質(zhì)含量、顯著提高了最終產(chǎn)品的質(zhì)量，本發(fā)明中使用的大部分有機(jī)溶劑毒性小、 污染低，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于エ業(yè)化生產(chǎn)，也符合國(guó)家環(huán)保要求。3、本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達(dá)36%，制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品 HPLC純度可高達(dá)99. 4%以上，同時(shí)反應(yīng)條件溫和、周期短、操作簡(jiǎn)單利于エ業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)ー步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。實(shí)施例Iー種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備
(a)將甘氨酸こ酯鹽酸鹽139. 6g加入無水こ醚1200ml中，冰冷至-2°C，通入氨氣 25. 5g使甘氨酸こ酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽こ醚氨氣 =lmol : 1200ml : I. 5mol ；(b)向上述甘氨酸こ酯中加入碳酸氫鈉100. 8g、無水こ醇705ml和滴加 (S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷250. Og,所述滴加時(shí)間為3小時(shí)，在pH8. O、溫度為68°C下反應(yīng)28小時(shí)；(c)過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入25%濃氨水，在21°C下反應(yīng)8小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸こ酷碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷=I 1.2 1.5， 以摩爾比計(jì)，無水こ醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I. 0克I. 0毫升，所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克10毫升；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品采用こ醇進(jìn)行精制處理，加入粗品重量4. 5倍的こ醇攪拌、濾出，制得精制產(chǎn)物；然后進(jìn)行一次結(jié)晶處理，將經(jīng)精制后的粗品溶于水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結(jié)晶產(chǎn)物，所述粗品與水的重量份為I : 0.4， 水與丙酮的重量份比為I : 6;最后進(jìn)行二次結(jié)晶處理，將一次結(jié)晶產(chǎn)物溶于水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結(jié)晶產(chǎn)物，所述一次結(jié)晶產(chǎn)物與水的重量份比為I : 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 15。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. 65%，收率為36%。實(shí)施例2ー種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備(a)將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至0°C，通入氨氣使甘氨酸こ酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽こ醚氨氣= lmol : 1000ml : Imol ；(b)向上述甘氨酸こ酯中加入碳酸鈉、無水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸 こ酷，所述滴加時(shí)間為2. 5小時(shí)，在pH8. O、溫度為70°C下反應(yīng)25小時(shí)；(c)過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入5倍濾液重量的こ酸こ酯進(jìn)行萃取、 濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20°C下反應(yīng)5小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸こ酷碳酸鈉(S)-4-溴-3-羥基-丁酸こ酷=I I 1，以摩爾比計(jì)，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克0. 6毫升，所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克8毫升；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品采用こ醇進(jìn)行精制處理，加入粗品重量2倍的こ醇攪拌、濾出，制得精制產(chǎn)物；然后進(jìn)行一次結(jié)晶處理，將經(jīng)精制后的粗品溶于水，在-10°C下滴加入丙酮，攪拌lh，得到結(jié)晶產(chǎn)物，所述粗品與水的重量份為I : 0.7， 水與丙酮的重量份比為I : 5。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. 53%，收率達(dá)33%。實(shí)施例3ー種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備(a)將甘氨酸こ酯鹽酸鹽采用こ醚和氨氣游離成甘氨酸こ酯；(b)向上述甘氨酸こ酯中加入碳酸鈉、無水こ醇和滴加(S)-4-碘-3-羥基-丁酸 こ酷，所述滴加時(shí)間為2. 3小時(shí)，在pH8. 5、溫度為67°C下反應(yīng)28小時(shí)；(c)過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入7倍濾液重量的ニ氯甲烷進(jìn)行萃取、 濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在30°C下反應(yīng)8小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸こ酷碳酸鈉(S)-4-碘-3-羥基-丁酸こ酷=I : 0.5 : 1.0，以摩爾比計(jì)，無水こ醇的用量為碳酸鈉重量的8倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過001X7強(qiáng)酸性苯こ烯系陽離子交換樹脂，然后通過201X7堿性苯こ烯系陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I 克I. 2毫升，所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克12毫升；(b)然后將上述通過離子交換樹脂濃縮后的粗品進(jìn)行重結(jié)晶處理，將粗品溶于水， 滴加入丙酮，攪拌得到結(jié)晶產(chǎn)物，所述水與丙酮的重量份比為I : 12。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. 40%，收率達(dá)29%。實(shí)施例4 8 :ー種(S)-奧拉西坦的制備方法，按以下物料及ェ藝參數(shù)進(jìn)行，其余同實(shí)施例I。
權(quán)利要求
1.ー種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在干采用甘氨酸こ酯鹽酸鹽與 (S)-4-鹵-3-羥基-丁酸こ酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、經(jīng)無機(jī)醇洗滌、 濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽先采用こ醚和氨氣游離成甘氨酸こ酷；所述對(duì)粗品的純化處理包括采用重量份比為 I 5 20的水和丙酮為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶處理。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述對(duì)粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品進(jìn)行所述重結(jié)晶處理。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂為732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，所述強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂為711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂；所述重結(jié)晶過程是在-10 10°C下進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶過程是將粗品溶解于水， 在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到重結(jié)晶產(chǎn)物，所述粗品與水的重量份為 I 0.4 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在所述重結(jié)晶過程之前，還對(duì)粗品先進(jìn)行精制，所述精制是加入所述粗品重量的2 8倍的こ醇攪拌、濾出，制得精制產(chǎn)物；或 /和在所述重結(jié)晶過程之后進(jìn)行二次結(jié)晶，所述二次結(jié)晶是將所述一次結(jié)晶產(chǎn)物溶于水， 在-10 10°C下滴加入丙酮，攪拌0. 5 12h，得到二次結(jié)晶產(chǎn)物，所述一次結(jié)晶產(chǎn)物與水的重量份比為I : 0.4 0.7，水與丙酮的重量份比為I : 5 20。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶過程是將粗品溶解于水， 2 5°C下滴加入丙酮，攪拌I 4h，得到結(jié)晶產(chǎn)物；所述粗品與水的重量份為I : 0.5 0.6，水與丙酮的重量份比為I : 6 10。
7.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于所述對(duì)甘氨酸こ酯鹽酸鹽的游離是將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入こ醚中，再在0 -10°c的低溫下通入氨氣，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1000 1500ml I 1.5mol。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述對(duì)甘氨酸こ酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨氣，過濾、 將濾液濃縮得甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為 ImoI : 1200ml : 1. 5moI。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在干所述(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸こ酯采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷，醇溶劑采用無水甲醇，堿為碳酸氫鈉；所述各物料的用量比例以摩爾比計(jì)優(yōu)選為甘氨酸こ酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷= I 0.8 I. 3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計(jì)。
10.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺粗品的制備是先將甘氨酸こ酯鹽酸鹽加入無水こ醚中，冰冷至-2°C -3°C， 通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸こ酷，其中甘氨酸こ酯鹽酸鹽、こ醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1200ml I. 5mol ;然后加入碳酸氫鈉和無水甲醇或無水こ醇，滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷，所述滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酯的時(shí)間為2 3小時(shí)，控制pH為8 9，反應(yīng)溫度為65 70°C，反應(yīng)25 30小時(shí)；過濾、用こ醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入2 4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在20 30°C下反應(yīng)5 8小時(shí)；所述甘氨酸こ酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸こ酷=I 0.8 I. 3 I I. 5，以摩爾比計(jì)，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的5 10倍。全文摘要
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、經(jīng)無機(jī)醇洗滌、濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述對(duì)粗品的純化處理包括采用重量份比為1∶5～20的水和丙酮為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶處理。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達(dá)36％，制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度可高達(dá)99.4％以上，同時(shí)反應(yīng)條件溫和、周期短、操作簡(jiǎn)單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102603594SQ20111002351
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者于媛媛, 葉雷, 平原, 李坤, 榮祖元, 陳宇瑛 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)療器械有限公司