專利名稱：(s)-奧拉西坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備奧拉西坦的方法，具體涉及一種制備(S)-奧拉西坦的方法，屬于化學合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關(guān)于奧拉西坦的報道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進腦內(nèi)ATP，促進乙酰膽堿合成并增強神經(jīng)興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。關(guān)于合成(S)-奧拉西坦的報道，美國專利4，797，496和WO 93/06826公開了的制備oxyracetam的方法，該文獻中公開的方法包括從手性P _羥基丁內(nèi)酯獲得手性烷基3， 4-環(huán)氧丁酸酯，使所得產(chǎn)物與N保護的甘氨酰胺反應并使所得產(chǎn)物進行N脫保護，然后經(jīng)環(huán)化得到旋光純oxyracetam,該方法的步驟相對較少,但是由于手性燒基3,4-環(huán)氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另一種(s)_奧拉西坦的合成方法(s) - Y -氨基-P -羥基丁酸為起始原料，經(jīng)甲硅烷基化試劑保護羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應，反應產(chǎn)物經(jīng)脫保護基，氨解，最后得到目標化合物；此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，使用保護基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使總收率降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高、適于藥物應用所需的(S)-奧拉西坦的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與 (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經(jīng)用無機醇洗滌、 濃縮再經(jīng)萃取、分離通入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿與醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應的PH為8-9 ;所述對粗品的純化處理包括進行離子交換樹脂處理和將(S)-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴散。發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)原料的加入順序很有講究，由于甘氨酸乙酯不穩(wěn)定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽但實質(zhì)上是甘氨酸乙酯在參與反應，而加料順序決定著甘氨酸乙酯鹽酸鹽是否能夠在反應中充分地游離成甘氨酸乙酯從而決定著反應產(chǎn)物收率的高低；同時，反應產(chǎn)物(S)-奧拉西坦有著在強堿條件下易被破壞的特性，而反應又是要求在堿性條件下進行，同時堿又是不可缺少的反應原料，因此在有產(chǎn)物生產(chǎn)的反應中加入堿的方式與條件有著特別的講究。為了提高最終產(chǎn)物的收率，本發(fā)明在上述萃取、水相濃縮之后，還進行柱層析分離，再通入濃氨水制備(S)-奧拉西坦。為了使本發(fā)明甘氨酸乙酯鹽酸鹽原料充分游離成甘氨酸乙酯以利于反應的進行、 提高最終產(chǎn)品的收率，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合是在68-73°C、pH8-9下攪拌1-3小時，進一步優(yōu)選地，在68-70°C、pH8. 7下攪拌2小時。為了更進一步使得甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，本發(fā)明堿優(yōu)選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為 I 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇的用量為堿重量的5-8 倍，進一步優(yōu)選為6倍。為了在反應過程中形成利于產(chǎn)物穩(wěn)定的環(huán)境，在甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑混合后，分次加入堿是分2-4次(優(yōu)選2次)加入堿以控制體系中pH為8-9，同時滴加 ⑶-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2. 5小時，在體系溫度為60-65°C反應22-26小時。本發(fā)明(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優(yōu)選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯； (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的用量優(yōu)選為甘氨酸乙酯鹽酸鹽(S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯=Imol : 0. 8-1. 3molo更具體地說，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在68-73°C、pH8-9下攪拌1_3小時，其中堿優(yōu)選采用碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為I : 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2,無水乙醇的用量為堿重量的5-8倍；然后分2-4次加入堿以控制體系中pH為8-9，同時滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2. 5小時，在體系溫度為60-65°C反應22-26小時，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : 0.8-1. 3;過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入 4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入濃氨水，在23 26°C下反應5 7小時。為了更進一步提高本發(fā)明制備(S)-奧拉西坦的收率，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在68-70°C、pH8. 7下攪拌2小時，其中堿優(yōu)選采用碳酸氫鈉，醇溶劑優(yōu)選采用無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2， 無水乙醇的用量為堿重量的6倍；然后分2次加入堿以控制體系中pH為8. 5-9,同時滴加 (S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2. 5小時，在體系溫度為62-64°C反應24-25小時，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : I. I;過濾、 將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入質(zhì)量百分濃度為23%的氨水，在23 26°C下反應5 7小時。本發(fā)明粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗廣品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴散。為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選為732#強酸性陽離子交換樹脂；本發(fā)明強堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強堿性陰離子交換樹脂。為了更進一步提高本發(fā)明(S)-奧拉西坦產(chǎn)品收率和純度，本發(fā)明純化處理過程中，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述強酸性陽離子交換樹脂=I 克8暈升。本發(fā)明良性溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度大于10克/100克溶劑，不良溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度在I克/100克以下的溶劑，對于良性溶解(易溶溶劑) 和不良溶劑(微溶或難溶溶劑)的定義是本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉的。為了使制得的(S)-奧拉西坦純度更高，本發(fā)明良性溶劑優(yōu)選為無水乙醇或正丁醇；本發(fā)明不良溶劑優(yōu)選為無水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用試劑均可為分析純或化學純度級別。為了進一步使制得的(S)-奧拉西坦純度更高、結(jié)晶物更穩(wěn)定，本發(fā)明不良溶劑的用量為(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的6-9倍，優(yōu)選用量為8倍。本發(fā)明采用不良溶劑擴散的溫度優(yōu)選為24_28°C，擴散時間優(yōu)選為3-6天。具體地說，本發(fā)明純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過732#強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過711#強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的 PH值為中性時完成，所述粗產(chǎn)品用水溶解后進行離子交換樹脂處理，其中粗產(chǎn)品水=I 克0. 7毫升，所述粗產(chǎn)品所述732#強酸性陽離子交換樹脂=I克8毫升；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇或正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積8倍量的無水乙醚在26°C下擴散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、 干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。本發(fā)明有如下的有益效果I、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環(huán)保、無污染；同時，本發(fā)明首先甘氨酸乙酯鹽酸鹽進行所述的游離處理，有效減少了反應中物料的用量、降低了成本，同時對反應的收率也起到積極的作用。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達33%，反應條件溫和、周期短、操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，同時制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度達99. 0%以上。2、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機溶劑，無污染，同時更適宜用于規(guī)模化工業(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明選擇適當?shù)?S)-奧拉西坦的良性溶劑溶解、不良溶劑擴散方法，有效降低了雜質(zhì)含量、顯著提高了最終產(chǎn)品的質(zhì)量，且使用的大部分有機溶劑毒性小、污染低，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產(chǎn)，也符合國家環(huán)保要求。
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整。實施例I一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139. 6g與碳酸氫鈉84. 0g、無水乙醇1008ml在70°C、 pH為8. 7下攪拌2小時混合，再滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯183. 3g、分2次加入碳酸氫鈉84. Og控制反應體系的pH為9、在62 64°C下反應24 25小時，所述滴加
(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯的時間為2. 5小時；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇用量為堿重量的6倍，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : I. I ;(b)然后過濾，用無機醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、水相濃縮、柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為23%的濃氨水在23 26°C下反應5 7小時制得(S)-奧拉西坦粗品。2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和液8倍體積的正己烷在26°C下擴散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達99. 30%，收率達35%。實施例2一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑在68 73°C、pH為8 9下攪拌I 3小時混合，再滴加(S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯、分次加入堿控制反應體系的pH為8-9進行充分反應；(b)然后過濾，用無機醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入5倍濾液重量的二氯甲烷進行萃取、水相濃縮；最后加入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品。2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克0. 8毫升，所述粗產(chǎn)品所述強酸性陽離子交換樹脂=I克12毫升；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積7倍量的石油醚在25°C下擴散3天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達99. I %，收率達30%。實施例3—種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉、無水甲醇在68 73°C、pH為8下攪拌3小時混合，再滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯、分次加入碳酸氫鈉控制反應體系的pH為 8. 8進行充分反應；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2，無水乙醇用量為堿重量的5 8倍；(b)然后過濾，用無機醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入乙酸乙酯進行萃取、水相濃縮、分離；最后加入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然后通過201X7堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在室溫下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用正己烷擴散，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達98. 5%，收率高達33%。實施例4一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿、醇溶劑混合，再滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯、分次加入堿控制反應體系的pH為8-9進行充分反應；(b)然后過濾，用無機醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入乙酸乙酯進行萃取、水相濃縮；最后加入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品。2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克0. 7毫升，所述粗產(chǎn)品所述強酸性陽離子交換樹脂=I克8毫升；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇，在20°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積6倍量的無水乙醚在24°C下擴散6天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達99. 05%，收率為28%。實施例5 9 :一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按以下物料及工藝參數(shù)進行，其余同實施例I。
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權(quán)利要求
1.一種(S)-奧拉西坦的制備方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與 (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經(jīng)用無機醇洗滌、 濃縮再經(jīng)萃取、水相濃縮，通入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽是先與堿、醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應的PH為8-9 ;所述純化處理包括將(S)-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴散。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合是在68-73°C、pH8-9下攪拌1_3小時。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉，醇溶劑為無水乙醇，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為I : 1，或甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸氫鈉的摩爾比為I : 2,無水乙醇的用量為堿重量的5-8倍。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合是在68-70°C、pH8. 7下攪拌2小時；所述無水乙醇的用量為堿重量的6倍。
5.如權(quán)利要求2或4所述的制備方法，其特征在于在甘氨酸乙酯鹽酸鹽與堿與醇溶劑混合后，分次加入堿是分2-4次加入堿以控制體系中pH為8-9，同時滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2. 5小時，在體系溫度為60-65°C反應22-26小時。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為 (S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : 0. 8 I. 3。
7.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述(S)-奧拉西坦粗品的制備是甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑在68-70°C、pH8. 7下攪拌2小時，其中堿為碳酸鈉，醇溶劑為無水乙醇，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與碳酸鈉的摩爾比為I : 1，無水乙醇的用量為堿重量的6 倍；然后分2次加入堿以控制體系中pH為8. 5-9，同時滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加時間為2. 5小時，在體系溫度為62-64°C反應24-25小時，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的摩爾比為I : I. I ;過濾、將濾液用乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入質(zhì)量百分濃度為23%的氨水，在23 26°C下反應5 7小時。
8.如權(quán)利要求1、2、3、4或7所述的制備方法，其特征在于所述粗產(chǎn)品的純化處理是先將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成，然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴散；所述強酸性陽離子交換樹脂為732#強酸性陽離子交換樹脂，所述強堿性陰離子交換樹脂為711#強堿性陰離子交換樹脂。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述良性溶劑為無水乙醇或正丁醇；所述不良溶劑為無水乙醚、石油醚或正己烷。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述不良溶劑的用量為(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的6-9倍；所述采用不良溶劑擴散的溫度為24-28°C，擴散時間為3-6天。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過732#強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過711#強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成，所述粗產(chǎn)品用水溶解后進行離子交換樹脂處理，其中粗產(chǎn)品水=I克0. 7毫升，所述粗產(chǎn)品所述732#強酸性陽離子交換樹脂= I克8毫升；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇或正丁醇，在22°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積8倍量的無水乙醚在26°C下擴散5天， 將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
全文摘要
一種(S)-奧拉西坦的制備方法，采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應，過濾、經(jīng)用無機醇洗滌、濃縮再經(jīng)萃取、水相濃縮，通入濃氨水反應制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先與堿、醇溶劑混合，再在其中滴加(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯原料和分次加入堿以控制反應的pH為8-9；所述純化處理包括將(S)-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴散。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦HPLC純度達99.0％以上，收率高可高達33％，反應條件溫和操作簡單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/273GK102603597SQ20111002387
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者葉雷, 榮祖元, 陳宇瑛 申請人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司