專利名稱：一種制備(s)-奧拉西坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備奧拉西坦的方法，具體涉及一種制備(S)-奧拉西坦的方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。關(guān)于合成(S)-奧拉西坦的報(bào)道，美國專利4，797，496和W093/06826公開了的制備oxyracetam的方法，該文獻(xiàn)中公開的方法包括從手性β _羥基丁內(nèi)酯獲得手性烷基3， 4-環(huán)氧丁酸酯，使所得產(chǎn)物與N保護(hù)的甘氨酰胺反應(yīng)并使所得產(chǎn)物進(jìn)行N脫保護(hù)，然后經(jīng)環(huán)化得到旋光純oxyracetam,該方法的步驟相對(duì)較少,但是由于手性燒基3,4-環(huán)氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另-種(s)_奧拉西坦的合成方法(s) - Y -氨基-β -羥基丁酸為起始原料，經(jīng)甲硅烷基化試劑保護(hù)羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)基，氨解，最后得到目標(biāo)化合物；此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，使用保護(hù)基對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)會(huì)增加反應(yīng)步驟，浪費(fèi)原料，耗時(shí)較長(zhǎng)，增加成本，使總收率降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高、特別適于藥物應(yīng)用所需的(S)-奧拉西坦的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種制備(S)-奧拉西坦的方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與 (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、無機(jī)醇洗滌濾液、 濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要加入乙醚中，再在0°C -10°C下通入氨氣使之游離成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1000 1500ml : I I. 5mol ;所述純化處理是先將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成，然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選為732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂；本發(fā)明強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。
為了更進(jìn)一步提高本發(fā)明(S)-奧拉西坦產(chǎn)品收率和純度，本發(fā)明純化處理過程中，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I 克· 6暈升。本發(fā)明良性溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度大于10克/100克溶劑，不良溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度在I克/100克以下的溶劑，對(duì)于良性溶解(易溶溶劑) 和不良溶劑(微溶或難溶溶劑)的定義是本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉的。為了使制得的(S)-奧拉西坦純度更高，本發(fā)明良性溶劑優(yōu)選為無水乙醇或正丁醇；本發(fā)明不良溶劑優(yōu)選為無水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用試劑均可為分析純或化學(xué)純度級(jí)別。為了進(jìn)一步使制得的(S)-奧拉西坦純度更高、結(jié)晶物更穩(wěn)定，本發(fā)明不良溶劑的用量為(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的3-8倍，優(yōu)選用量為5-6倍。本發(fā)明采用不良溶劑擴(kuò)散的溫度優(yōu)選為21_23°C，擴(kuò)散時(shí)間優(yōu)選為5-7天。具體地說，本發(fā)明純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的 PH值為中性時(shí)完成，所述粗產(chǎn)品用水溶解后進(jìn)行離子交換樹脂處理，其中粗產(chǎn)品水=I 克O. 6毫升，所述粗產(chǎn)品所述732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克6毫升；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇或正丁醇，在18°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積5. 8倍量的無水乙醚在22°C下擴(kuò)散6天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。為了使得反應(yīng)物和產(chǎn)物易于溶解以及反應(yīng)完成后的處理方便，本發(fā)明醇溶劑優(yōu)選為無水甲醇或無水乙醇；由于強(qiáng)堿條件下易破壞產(chǎn)物，為了在反應(yīng)過程中形成利于產(chǎn)物穩(wěn)定的環(huán)境，本發(fā)明反應(yīng)過程中的堿性條件是通過加入無機(jī)堿調(diào)控，優(yōu)選加入碳酸氫鈉；本發(fā)明(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優(yōu)選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。由于甘氨酸乙酯不穩(wěn)定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽但實(shí)質(zhì)上是甘氨酸乙酯在參與反應(yīng)，為了減少本發(fā)明反應(yīng)過程中反應(yīng)原料的用量降低成本、同時(shí)更充分地將甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯以提高收率，本發(fā)明對(duì)甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離優(yōu)選將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，再在低溫下通入氨氣。本發(fā)明對(duì)甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理過程中，為了更進(jìn)一步充分地游離得到甘氨酸乙酯，其通入氨氣的溫度為O -5°c，進(jìn)一步優(yōu)選為-4°c -5°c，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1000 1500ml : I I. 5mol。為了進(jìn)一步提高收率，本發(fā)明各物料的用量比例以摩爾比計(jì)優(yōu)選為甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I 0.8 1.3 I 1.5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計(jì)；進(jìn)一步優(yōu)選為，甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1 1.3 I. 5，無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的9倍。具體地說，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-4 V -5 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1000 1500ml : I I. 5mol ;然后加入碳酸氫鈉和無水甲醇、滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時(shí)間為2 3小時(shí)，控制pH為8 9，反應(yīng)25 27小時(shí)，反應(yīng)溫度為65 70°C ；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水、再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮、柱層析分離，最后加入重量百分濃度為25% 28%的氨水，在20 30°C下反應(yīng) 5 8小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；所述甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I O. 8 I. 3 I I. 5，以摩爾比計(jì)；所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的 5 10倍。為了更進(jìn)一步提高本發(fā)明制備(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的收率，本發(fā)明(S)-奧拉西坦粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至_4°C -5°C，通入氨氣， 過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為 lmol : 1150ml : I. Imol ;然后加入無水甲醇,碳酸氫鈉和滴加(S)-4-氯-3-輕基-丁酸乙酯，所述滴加時(shí)間為2.8小時(shí)，控制pH為8. 5，反應(yīng)溫度為65°C，反應(yīng)27小時(shí)；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水、再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮、 柱層析分離，最后加入重量百分濃度為27%的氨水，在22°C下反應(yīng)5小時(shí)制得(S)-4-羥基_2_氧代-I-卩比咯燒乙酰胺粗品；所述甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-輕基-丁酸乙酯=1 1.3 I. 5，以摩爾比計(jì)；所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的9倍。本發(fā)明有如下的有益效果I、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無污染；同時(shí)，本發(fā)明首先甘氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的收率也起到積極的作用。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的收率高、可高達(dá)36%，反應(yīng)條件溫和、周期短、操作簡(jiǎn)單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度達(dá)99. 0%以上。2、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當(dāng)，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復(fù)使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機(jī)溶劑，無污染，同時(shí)更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明選擇適當(dāng)?shù)?S)-奧拉西坦的良性溶劑溶解、不良溶劑擴(kuò)散方法，有效降低了雜質(zhì)含量、顯著提高了最終產(chǎn)品的質(zhì)量，且使用的大部分有機(jī)溶劑毒性小、污染低，后處理過程中使用的水更是無污染無毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產(chǎn)，也符合國家環(huán)保要求。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。實(shí)施例I一種制備(S)-奧拉西坦的方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備(a)先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至_4°C _5°C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為 139. 6g 1150ml 18. 7g ;加入碳酸氫鈉109. 2g、無水甲醇983ml和滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250. 0g，所述滴加時(shí)間為2. 8小時(shí)，保持pH8. 5和溫度為65°C、反應(yīng)27小時(shí)；
(b)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水、再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量濃度為27%的氨水，在22°C下反應(yīng)5小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I 1.3 1.5， 以摩爾比計(jì)，無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的9倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克O. 6毫升，所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克6毫升；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇，在18°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積5. 8倍量的無水乙醚在22°C下擴(kuò)散6天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. 22%，收率高達(dá)36%。實(shí)施例2一種制備(S)-奧拉西坦的方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備(a)采用無水乙醚和氨氣將甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，加入碳酸鈉、無水乙醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加時(shí)間為2. 5小時(shí)，在pH8. O、溫度為 70°C下反應(yīng)25小時(shí)；(b)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水、再加入5倍濾液重量的二氯甲烷進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入氨水，在20°C下反應(yīng)7小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸鈉(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯=I : 0.5 : 1，以摩爾比計(jì)，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711# 強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克O. 6毫升，所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克10毫升；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積4倍量的石油醚在21°C下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. 01 %，收率達(dá)35%。實(shí)施例3一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按如下步驟進(jìn)行I、粗品的制備(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，(TC -10°C下通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為 Imol : 1000 1500ml : I L 5mol ;滴加(S)-4-碘-3-輕基-丁酸乙酯、加入無水乙醇和碳酸氫鈉；
(b)然后用乙醇充分洗滌、濃縮，再加入6倍量濾液的乙酸乙酯進(jìn)行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入濃氨水，在30°C下反應(yīng)8小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；2、粗品的純化(a)用水溶解上述制得的粗品，通過001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然后通過201X7堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在室溫下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用正己烷擴(kuò)散，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。最終制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99. I %，收率達(dá)29. 5%。實(shí)施例4 8 :一種(S)-奧拉西坦的制備方法，按以下物料及工藝參數(shù)進(jìn)行，其余同實(shí)施例I。
權(quán)利要求
1.一種制備(S)-奧拉西坦的方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與 (S) -4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、無機(jī)醇洗滌濾液、 濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要加入乙醚中，再在0°C -10°C下通入氨氣使之游離成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol 1000 1500ml : I I. 5mol ;所述純化處理是先將粗產(chǎn)品用水溶解后通過強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成，然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述純化處理過程中，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的用量為所述粗產(chǎn)品所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克6毫升。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述良性溶劑為無水乙醇或正丁醇；所述不良溶劑為無水乙醚、石油醚或正己烷。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述不良溶劑的用量為(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的3-8倍；所述采用不良溶劑擴(kuò)散的溫度為21-23°C，擴(kuò)散時(shí)間為5-7天。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過 732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液， 使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成，所述粗產(chǎn)品用水溶解后進(jìn)行離子交換樹脂處理， 其中粗產(chǎn)品水=I克O. 6毫升，所述粗產(chǎn)品所述732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I 克6毫升；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于無水乙醇或正丁醇，在18°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積5. 8倍量的無水乙醚在22°C下擴(kuò)散6 天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述醇溶劑為無水甲醇或無水乙醇，所述反應(yīng)過程中的堿性條件是通過加入碳酸氫鈉調(diào)控的，所述(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯；所述各物料的用量比例以摩爾比計(jì)為甘氨酸乙酯碳酸氫鈉(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=I O. 8 I. 3 I I. 5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5 10倍，以重量份計(jì)。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于其是按如下步驟進(jìn)行(I)、粗品的制備(a)采用無水乙醚和氨氣將甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，加入碳酸鈉、無水乙醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加時(shí)間為2. 5小時(shí)，在pH8. O、溫度為70°C 下反應(yīng)25小時(shí)；(b)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水、再加入5倍濾液重量的二氯甲烷進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入氨水，在20°C下反應(yīng)7小時(shí)制得(S)-奧拉西坦粗品；其中甘氨酸乙酯碳酸鈉(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯=I 0.5 1，以摩爾比計(jì)，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；(2)、粗品的純化(a)用水溶解所述制得的粗品，通過732#強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品水=I克O. 6毫升，所述粗產(chǎn)品 所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂=I克10毫升；(b)然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品溶于正丁醇，在25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積4倍量的石油醚在21°C下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過濾、干燥得到(S)-奧拉西坦產(chǎn)品。
全文摘要
一種制備(S)-奧拉西坦的方法，采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過濾、無機(jī)醇洗滌濾液、濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得粗品和粗品的純化處理；甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；純化處理包括將(S)-奧拉西坦粗品溶于其良性溶劑中制成飽和溶液，然后在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。本發(fā)明主要原料價(jià)廉易得且環(huán)保；本發(fā)明采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的收率也起到積極的作用。本發(fā)明制得的(S)-奧拉西坦HPLC純度達(dá)99.0％以上，收率高可高達(dá)36％，反應(yīng)條件溫和操作簡(jiǎn)單利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102603599SQ201110023998
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者于媛媛, 葉雷, 平原, 李坤, 榮祖元, 陳宇瑛 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)療器械有限公司