專利名稱：一種地奧司明的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種地奧司明生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
地奧司明又名香葉木甙，英文名稱Diosmin，分子式C28H32015，分子量 608.M，化學(xué)名3'，5，7_三羥基-4'-甲氧基黃酮；7-116-0-(6-脫氧-α-L-甘露 糖)-β -D-批喃葡萄糖]氧基} -5-羥基-2- (3-羥基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡 喃-4-酮。地奧司明是一種黃酮類藥物，其生產(chǎn)是以從天然的枳實(shí)中提取的橙皮甙為原料， 經(jīng)半合成而來。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球全年地奧司明消耗量3000t，主要集中在歐洲和南美。由于很多其他 國家也正在培養(yǎng)這種藥品的消費(fèi)習(xí)慣，需求量還在不斷增長中，前景可觀。目前，我國是橙 皮甙的主要生產(chǎn)國，年產(chǎn)量在幾千噸，其中90%用于出口。國際上地奧司明生產(chǎn)主要集中在 法國。但由于國內(nèi)消耗量較少，我國地奧司明規(guī)模化生產(chǎn)的廠家?guī)缀鯖]有，年產(chǎn)量都在50t 噸以下，而且總數(shù)不過四家，按《中國地奧司明產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究報告》評述，中國地奧司明產(chǎn)業(yè) 能源消耗大、產(chǎn)出率低、環(huán)境污染嚴(yán)重、對自然資源破壞力大；企業(yè)總體規(guī)模偏小、技術(shù)創(chuàng)新 能力薄弱。現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法一般采用如下幾種一、橙皮苷-乙酞基保護(hù)的橙皮昔-溴水氧化反應(yīng)-水解-地奧司明。二、橙皮苷-固體堿除水-碘取代反應(yīng)-嗎琳脫碘反應(yīng)-地奧司明。三、橙皮苷-高沸點(diǎn)溶劑脫水-碘取代反應(yīng)-堿水解-地奧司明。其中，方法一工藝路線長，反應(yīng)復(fù)雜，相關(guān)雜質(zhì)難于控制，收率低，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn) 的難度較高。方法二的反應(yīng)體系中加入了固體堿碳酸鈉，反應(yīng)速度降低，同時造成產(chǎn)品的 相關(guān)雜質(zhì)難于控制，影響了反應(yīng)純度；采用嗎琳脫碘不但提高了生產(chǎn)成本，而且造成環(huán)境污 染。方法三中采用高沸點(diǎn)溶劑脫水存在溶劑回收的問題，反應(yīng)周期長達(dá)8-20小時。而且，方法二、三中主要輔料碘的投料量占橙皮苷投料量的50-60%，其中碘作為 合成中的還原劑使用目前尚無法代替，同時碘單質(zhì)作為一種稀缺戰(zhàn)略資源，國內(nèi)供應(yīng)短缺， 大部分依賴智利、日本等國家的進(jìn)口，價格在每噸人民幣20萬元以上。其成本占地奧司明 生產(chǎn)綜合成本的30%以上。目前大多數(shù)廠家只能當(dāng)廢碘低價賣給專業(yè)回收公司，利用大型 專業(yè)設(shè)備回收精制。目前廢碘的回收精制方法有方法一，廢碘經(jīng)氧化、蒸發(fā)、樹脂吸收、還原洗脫、氧化結(jié)晶、升華得到精碘。其缺點(diǎn) 在于工藝繁長，需要樹脂柱和陶瓷生化等設(shè)備，投資大。方法二，廢碘經(jīng)富集、氧化、結(jié)晶、濃硫酸脫水得到精碘。其缺點(diǎn)在于濃硫酸精制對 設(shè)備要求高，操作具有危險性；加熱后揮發(fā)損失大，污染環(huán)境嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述弊端，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種能極大降低成本，收率高，利于環(huán)保的地奧司明生產(chǎn)方法。為了解決所述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是， 一種地奧司明的生產(chǎn)方法，包括以下生產(chǎn)工序，各物料的投放量按下述重量或重量比第一，主反應(yīng)將360公斤橙皮苷、42公斤碘和1474公斤吡啶依次投入反應(yīng)釜， 封閉好釜口，攪拌，緩慢加熱至回流，常壓下攪拌加熱至溫度110°c 士5°C，保持溫度在 IlO0C 士5°C時攪拌反應(yīng)2小時，然后取樣，用HPLC檢測方法檢測，當(dāng)橙皮甙小于5%地奧司 明濃度時終止反應(yīng)，加熱回收溶劑吡啶；第二，清洗將濃縮出的膏狀物體加入1噸純水，加入純堿79. 5公斤，攪拌一小時， 將攪拌均勻的物料放入敞口不銹鋼攪拌罐，加入鹽酸150公斤，調(diào)節(jié)PH值至7，將物料用過 濾機(jī)過濾，濾液另外收集，進(jìn)入回收碘的流程，然后用純化水沖洗所得的固態(tài)物質(zhì)，清洗至 出水無色透明為止，濾餅為地奧司明粗品；第三，純化將粗品投入容器中加1噸純水并攪拌均勻，投入片堿240公斤，甲醇 1920公斤，乙醇760公斤，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用不銹鋼過濾機(jī)循環(huán)過濾除去不溶解的雜質(zhì)，用 360公斤冰醋酸調(diào)節(jié)PH至7，將上述混合物用板框過濾機(jī)過濾，過濾出的濾液打進(jìn)酒精回收 塔回收甲醇乙醇，濾餅用純水充分清洗，濾餅為地奧司明半成品；第四，干燥、粉碎與混合將半成品投入烘箱，溫度70°C條件下干燥16個小時，將 干燥后的物料用粉碎機(jī)粉碎，粉碎后的產(chǎn)品投入微粉機(jī)進(jìn)一步粉碎成微粉，然后投入雙錐 總混機(jī)進(jìn)行總混，轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分鐘，正反各翻轉(zhuǎn)30分鐘，得地奧司明成品；第五，碘的回收將清洗工序中產(chǎn)生的含碘濾液緩慢加入氫氧化鉀149公斤，放置 24小時，然后緩慢加入硫酸130公斤，攪拌均勻，緩慢加入雙氧水100公斤，放置3小時，用 離心機(jī)過濾甩出液體，濾布內(nèi)得到回收的碘。本發(fā)明的有益效果在于，采用上述技術(shù)方案，經(jīng)物料平衡分析，有機(jī)原料橙皮苷 轉(zhuǎn)化率高于95%，收率和含量較高；碘、吡啶、甲醇、乙醇都能夠在線回收套用，回收率達(dá) 90 %，物耗較低，生產(chǎn)成本低，；而且具有工藝過程較簡單，工藝穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。在原輔料方面，有機(jī)原料橙皮苷，溶劑甲醇、吡啶，中和劑冰醋酸均為低毒、無毒和 腐蝕性較低物質(zhì)，其中甲醇、吡啶，冰醋酸可生化性好，橙皮苷雖然可生化性差，但水溶解性 高，在水污染控制方面相對簡單。無機(jī)原料鹽酸、硫酸、燒堿、純堿屬于強(qiáng)酸、強(qiáng)堿物質(zhì)，由于 生產(chǎn)中均對應(yīng)中和，無PH超標(biāo)問題。故該技術(shù)方案環(huán)保性能較好。下面將結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。


圖1為本發(fā)明生產(chǎn)工藝合成路線圖；圖2為在線脫水系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖；圖3為二級冷卻系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式以下生產(chǎn)流程應(yīng)按GMP規(guī)范確定各區(qū)域潔凈級別。潔凈區(qū)為十萬級。第一，主反應(yīng)將360公斤橙皮苷、42公斤碘和1474公斤吡啶(1500L)依次投入 反應(yīng)爸，封閉好釜口，攪拌，緩慢加熱至回流，常壓下攪拌加熱至溫度110°c 士5°C，保持溫 度在110°C 士5°C時攪拌反應(yīng)2小時，然后取樣，用HPLC檢測方法檢測，當(dāng)橙皮甙小于5%地奧司明濃度時終止反應(yīng)，加熱回收溶劑吡啶；第二，清洗將濃縮出的膏狀物體加入1噸純水，加入純堿79. 5公斤，攪拌一小時， 將攪拌均勻的物料放入敞口不銹鋼攪拌罐，加入鹽酸150公斤，調(diào)節(jié)PH值至7，將物料用過 濾機(jī)過濾，濾液另外收集，進(jìn)入回收碘的流程，然后用純化水沖洗所得的固態(tài)物質(zhì)，清洗至 出水無色透明為止，廢水排進(jìn)廢水池.濾餅卸下，得地奧司明粗品；第三，純化將粗品投入容器中加1噸純水并攪拌均勻，投入片堿240公斤，甲醇 1920公斤，乙醇760公斤，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用不銹鋼過濾機(jī)循環(huán)過濾除去不溶解的雜質(zhì)，用 360公斤冰醋酸調(diào)節(jié)PH至7，將上述混合物用板框過濾機(jī)過濾，過濾出的濾液打進(jìn)酒精回收 塔回收甲醇乙醇，回收乙醇甲醇后的剩余液體1噸進(jìn)入廢水池.濾餅用純水充分清洗，污水 排進(jìn)污水處理站，濾餅卸下，得地奧司明半成品；第四，干燥、粉碎與混合將半成品投入烘箱，溫度70°C條件下干燥16個小時，將 干燥后的物料用粉碎機(jī)粉碎，粉碎后的產(chǎn)品投入微粉機(jī)進(jìn)一步粉碎成微粉，然后投入雙錐 總混機(jī)進(jìn)行總混，轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分鐘，正反各翻轉(zhuǎn)30分鐘，得地奧司明成品，每批大約收成品 300公斤；第五，碘的回收將清洗工序中產(chǎn)生的含碘濾液緩慢加入氫氧化鉀149公斤，放置 24小時，然后緩慢加入硫酸130公斤，攪拌均勻，緩慢加入雙氧水100公斤，放置3小時，用 離心機(jī)過濾甩出液體，濾布內(nèi)得到回收的碘，甩出的液體約一噸排入廢水池。成品檢驗(yàn)合格后，裝入聚乙烯無菌袋進(jìn)行內(nèi)包，內(nèi)包完成后裝入紙板桶進(jìn)行外包、 入庫。上述過程中，地奧司明合成主反應(yīng)是一個產(chǎn)生反應(yīng)水的化學(xué)過程，但反應(yīng)本身要 在無水條件下才能正常進(jìn)行，因?yàn)榇嬖谶@樣的矛盾，現(xiàn)有工藝即使對設(shè)備、原輔料進(jìn)行脫水 處理，加入大量的吸附性輔料，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，還是會產(chǎn)生一定量自由水，足以嚴(yán)重影響 反應(yīng)的順利進(jìn)行。反應(yīng)速度呈幾何級衰減，最后20%的反應(yīng)占總反應(yīng)時間的80%以上。反 應(yīng)液在萃取產(chǎn)品后必須經(jīng)過脫水程序，水分達(dá)到一定限度后才能循環(huán)使用。主反應(yīng)時間 8-10小時，溶劑脫水時間8小時。工序多，生產(chǎn)周期長。同時水的存在還會嚴(yán)重影響產(chǎn)品純 度。作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，可以在反應(yīng)過程中利用溶劑回流的行程實(shí)現(xiàn)在線高效脫 水分水作業(yè)，具體方法是在主反應(yīng)過程中采用一臺微型溶劑精餾回收塔對溶劑吡啶和水 的共沸蒸汽進(jìn)行精餾分離，塔頂?shù)牡头悬c(diǎn)溶劑水經(jīng)回收塔上層的冷凝單元排出反應(yīng)系統(tǒng)； 回收塔底高沸點(diǎn)的剩余物吡啶經(jīng)加熱再沸室回流至反應(yīng)系統(tǒng)。具體結(jié)構(gòu)參見圖2，包括由攪 拌電機(jī)1、設(shè)有加熱套3的常壓反應(yīng)釜2構(gòu)成的主反應(yīng)設(shè)備，還包括在溶劑精餾回收塔6，所 述在溶劑精餾回收塔6由下層的加熱再沸室7、中部填料層8及上層的冷凝單元9三部分 組成，中部填料層8連接所述反應(yīng)釜2的溶劑和水的共沸蒸汽出口 10，加熱再沸室7的出 口 11連接所述反應(yīng)釜2的溶劑回流口 12，冷凝單元9設(shè)有排水口 13。該設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)反 應(yīng)過程持續(xù)脫水，使主反應(yīng)體系維持近無水狀態(tài)至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)速度保持在較高水平，主 反應(yīng)2小時，溶劑在線脫水，反應(yīng)時間較現(xiàn)有工藝減少80%左右，副反應(yīng)明顯減少，對原輔 料及回收溶劑無水分要求。在上述主反應(yīng)過程中，由于反應(yīng)溶劑吡啶為易揮發(fā)惡臭氣味，最高容許濃度5ppm， 微量泄露現(xiàn)場操作人員感官即無法忍受，其蒸汽與空氣形成爆炸性混合物，遇明火、高熱能
5引起燃燒爆炸。與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)。其蒸汽比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的 地方，遇火源引著回燃。若遇高熱，容器內(nèi)壓增大，有開裂和爆炸的危險。為了實(shí)現(xiàn)常壓條 件下充分回流反應(yīng)溶劑，另因?yàn)楹铣煞磻?yīng)速度存在前期極快(釋放大量反應(yīng)熱)后期減慢 的特點(diǎn)，原冷卻系統(tǒng)在設(shè)計(jì)上必須過度冷卻才能保證整個反應(yīng)過程的安全。實(shí)踐中主反應(yīng) 正常反應(yīng)溫度110_115°C，即反應(yīng)溶劑的沸騰溫度。500L反應(yīng)釜正常運(yùn)行必須配套30KW以 上制冷機(jī)組。鹽水冷卻系統(tǒng)工作溫度0°C以下?；亓鞯娜軇囟?0-50°C，導(dǎo)致反應(yīng)液溫度 迅速降低，必須持續(xù)提供大量熱能維持反應(yīng)溫度。整個系統(tǒng)中存在明顯高耗能弊端。作為本發(fā)明的另一種改進(jìn)，上述高耗能弊端可以采用二級冷卻方法解決，其具體 方案是在地奧司明生產(chǎn)主反應(yīng)設(shè)備上連接一套二級冷卻系統(tǒng)，該冷卻系統(tǒng)包括主要由反 應(yīng)釜構(gòu)成的主反應(yīng)設(shè)備，所述冷卻系統(tǒng)由一級冷凝器和二級冷凝器構(gòu)成，其冷媒由常溫常 壓水構(gòu)成，一級冷凝器溶劑進(jìn)口連接反應(yīng)釜汽態(tài)溶劑出口，一級冷凝器溶劑出口通過汽液 分離器分別連接二級冷凝器汽態(tài)溶劑進(jìn)口和反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口 ；二級冷凝器溶劑出口 連接所述反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口。具體結(jié)構(gòu)參見圖3，二級冷卻系統(tǒng)包括攪拌電機(jī)1、設(shè)有 加熱套3的常壓反應(yīng)釜2組成的主反應(yīng)設(shè)備，還包括一級冷凝器210和二級冷凝器220，其 冷媒由常溫常壓水構(gòu)成，一級冷凝器210的汽態(tài)溶劑進(jìn)口 101連接反應(yīng)釜汽態(tài)溶劑出口 21， 一級冷凝器汽液混合溶劑出口 102通過汽液分離器23分別連接二級冷凝器汽態(tài)溶劑進(jìn)口 201和反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口 22 ；二級冷凝器液態(tài)溶劑出口 202連接所述反應(yīng)釜液態(tài)溶劑 回流口 22。所述汽液分離器23可以是比主管道直徑大5-10倍的管狀容器，上部連接二級 冷凝器汽態(tài)溶劑進(jìn)口 201分流汽態(tài)溶劑、下部連接反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口 22排出液態(tài)溶 劑。反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口 22前可以設(shè)置液封彎管。采用上述二級冷卻系統(tǒng)，適當(dāng)調(diào)節(jié)冷凝器換熱面積大小，使80-90%的溶劑蒸汽在 一級冷凝器內(nèi)得到冷凝液化，回流溶劑溫度在90-105°C，不會過多影響反應(yīng)體系溫度；未 冷凝的少量溶劑蒸汽在通過二級冷卻器時得到充分冷凝回流，保證系統(tǒng)安全運(yùn)行。二級冷 卻系統(tǒng)因?yàn)椴淮嬖跒榘踩蛩氐倪^度冷卻及維持反應(yīng)溫度的大量熱能補(bǔ)償。在保證安全的 前提下，同等工況下相對于原有系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)節(jié)能60%以上，而且反應(yīng)時間縮短，副反應(yīng)明 顯減少。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，為了大幅減少清洗用水量，從而減少項(xiàng)目廢水排放量。在 本發(fā)明的清洗工藝中可以采用采用逆流漂洗工藝，具體方法是增加數(shù)座清洗水池，按濃度 高低依次向過濾機(jī)供應(yīng)清洗水，清洗后出水也按濃度的遞增量由相應(yīng)濃度的清洗水池重新 收集，再循環(huán)清洗，廢水最終由最高濃度水池排出，清水作為最后一道清洗用水補(bǔ)充排出的水量。
權(quán)利要求
1.一種地奧司明的生產(chǎn)方法，包括以下生產(chǎn)工序，各物料的投放量按下述重量或重量比第一，主反應(yīng)將360公斤橙皮苷、42公斤碘和1474公斤吡啶依次投入反應(yīng)釜，封閉好 釜口，攪拌，緩慢加熱至回流，常壓下攪拌加熱至溫度110°C 士5°C，保持溫度在110°C 士5°C 時攪拌反應(yīng)2小時，然后取樣，用HPLC檢測方法檢測，當(dāng)橙皮甙小于5%地奧司明濃度時終 止反應(yīng)，加熱回收溶劑吡啶；第二，清洗將濃縮出的膏狀物體加入1噸純水，加入純堿79. 5公斤，攪拌一小時，將攪 拌均勻的物料放入敞口不銹鋼攪拌罐，加入鹽酸150公斤，調(diào)節(jié)PH值至7，將物料用過濾機(jī) 過濾，濾液另外收集，進(jìn)入回收碘的流程，然后用純化水沖洗所得的固態(tài)物質(zhì)，清洗至出水 無色透明為止，濾餅為地奧司明粗品；第三，純化將粗品投入容器中加1噸純水并攪拌均勻，投入片堿240公斤，甲醇1920 公斤，乙醇760公斤，充分?jǐn)嚢杈鶆颍貌讳P鋼過濾機(jī)循環(huán)過濾除去不溶解的雜質(zhì)，用360公 斤冰醋酸調(diào)節(jié)PH至7，將上述混合物用板框過濾機(jī)過濾，過濾出的濾液打進(jìn)酒精回收塔回 收甲醇乙醇，濾餅用純水充分清洗，濾餅為地奧司明半成品；第四，干燥、粉碎與混合將半成品投入烘箱，溫度70°C條件下干燥16個小時，將干燥 后的物料用粉碎機(jī)粉碎，粉碎后的產(chǎn)品投入微粉機(jī)進(jìn)一步粉碎成微粉，然后投入雙錐總混 機(jī)進(jìn)行總混，轉(zhuǎn)速2轉(zhuǎn)/分鐘，正反各翻轉(zhuǎn)30分鐘，得地奧司明成品；第五，碘的回收將清洗工序中產(chǎn)生的含碘濾液緩慢加入氫氧化鉀149公斤，放置M小 時，然后緩慢加入硫酸130公斤，攪拌均勻，緩慢加入雙氧水100公斤，放置3小時，用離心 機(jī)過濾甩出液體，濾布內(nèi)得到回收的碘。
2.如權(quán)利要求1所述的一種地奧司明的生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述主反應(yīng)過程中 采用一臺微型溶劑精餾回收塔對溶劑吡啶和水的共沸蒸汽進(jìn)行精餾分離，塔頂?shù)牡头悬c(diǎn)溶 劑水經(jīng)回收塔上層的冷凝單元排出反應(yīng)系統(tǒng)；回收塔底高沸點(diǎn)的剩余物吡啶經(jīng)加熱再沸室 回流至反應(yīng)系統(tǒng)。
3.如權(quán)利要求1所述的一種地奧司明的生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述主反應(yīng)過程中， 在主反應(yīng)設(shè)備上連接一套二級冷卻系統(tǒng)，該冷卻系統(tǒng)包括主要由反應(yīng)釜構(gòu)成的主反應(yīng)設(shè) 備，所述冷卻系統(tǒng)由一級冷凝器和二級冷凝器構(gòu)成，其冷媒由常溫常壓水構(gòu)成，一級冷凝器 溶劑進(jìn)口連接反應(yīng)釜汽態(tài)溶劑出口，一級冷凝器溶劑出口通過汽液分離器分別連接二級冷 凝器汽態(tài)溶劑進(jìn)口和反應(yīng)釜液態(tài)溶劑回流口 ；二級冷凝器溶劑出口連接所述反應(yīng)釜液態(tài)溶 劑回流口。
4.如權(quán)利要求1所述的一種地奧司明的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述清洗工藝中采用 采用逆流漂洗工藝增加數(shù)座清洗水池，按濃度高低依次向過濾機(jī)供應(yīng)清洗水，清洗后出水 也按濃度的遞增量由相應(yīng)濃度的清洗水池重新收集，再循環(huán)清洗，廢水最終由最高濃度水 池排出，清水作為最后一道清洗用水補(bǔ)充排出的水量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地奧司明的生產(chǎn)方法，包括主反應(yīng)、清洗、純化、干燥、粉碎與混合、碘的回收各道生產(chǎn)工序，采用上述技術(shù)方案，有機(jī)原料橙皮苷轉(zhuǎn)化率高于95％，收率和含量較高；碘、吡啶、甲醇、乙醇都能夠在線回收套用，回收率達(dá)90％，物耗較低，生產(chǎn)成本低；而且具有工藝過程較簡單，工藝穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07H17/07GK102070689SQ20111002724
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月25日
發(fā)明者王平, 胡鑫亮, 金海霞 申請人:湖南圓通藥業(yè)有限公司