專利名稱：一種制備羅氟司特的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及工業(yè)合成羅氟司特制備方法的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
Daxas (R)(羅氟司特)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式抑制與慢性 阻塞性肺病(COPD)有關(guān)的炎癥。羅氟司特有數(shù)種合成方法，但現(xiàn)有方法存在分離純化困難，收率不高等缺點(diǎn)。如世界專利W09501338A1用3，4- 二羥基苯甲醛和氯二氟甲烷反應(yīng)，然后用環(huán)丙甲基溴醚化，次氯酸鈉氧化，氯代，?；玫搅_氟司特。該方法第一步選擇性低，需要柱層析分離，且收率低，環(huán)丙甲基溴價(jià)格較昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。世界專利W02005026095A1中描述了以3，4-二羥基-苯甲酸甲酯為原料，通過3步反應(yīng)合成羅氟司特中間體3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲酸，同樣需要柱層析純化，收率較低，反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種由3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲醛制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下的化合物III為關(guān)鍵中間體ojaySz(III)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種由3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于關(guān)鍵中間體化合物III經(jīng)兩步反應(yīng)得到，再經(jīng)三步反應(yīng)獲得羅氟司特1)起始原料3-溴-4-羥基苯甲醛醚化得化合物4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(II)；2)化合物11經(jīng)經(jīng)烏爾曼縮合反應(yīng)得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(I II);3)化合物III進(jìn)一步用次氯酸鈉氧化得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)；4)化合物IV經(jīng)氯代得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)；5)化合物V與3，5-二氯-4-氨基吡啶?；玫搅_氟司特(VI)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟I)化合物3-溴-4-羥基苯甲醛(I)與氯二氟乙酸鈉或者氯二氟甲烷在堿性溶液中，于80-130°C下醚化得到化合物II。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟2)化合物II通過烏爾曼縮合反應(yīng)，配體為8-羥基喹啉、8-甲氧基喹啉、1，10-鄰二氮菲、N，N’ - 二甲基乙二胺、2-羧基吡啶、3-二甲氨基丙酸、2，2’ -連二吡啶、2-乙?；?環(huán)己酮、8-乙酰基喹啉等二齒配體、催化劑為銅化合物，堿性為堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽，于非質(zhì)子性溶劑中在80-150°C條件下反應(yīng)得到化合物III。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟3)化合物III用次氯酸鈉氧化得到3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基-苯甲酸(IV)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟4)化合物IV經(jīng)氯代得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟5)化合物V與3,5- 二氯-4-氨基卩比唳?；玫搅_氟司特(VI)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備羅氟司特的改進(jìn)方法，其特征在于步驟I至步驟5合成羅氟司特的過程中不需要選擇性醚化，不需要柱層析純化。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備羅氟司特的簡(jiǎn)便方法。根據(jù)本發(fā)明3-溴-4-羥基-苯甲醛(I)，I經(jīng)醚化得到4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(II)，II經(jīng)烏爾曼縮合反應(yīng)得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)，III進(jìn)一步用次氯酸鈉氧化得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)，IV經(jīng)氯代得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)，V與3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到羅氟司特(VI)。本制備的過程中不需要選擇性醚化，不需要柱層析純化，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，成本低，收率高，純度高。
文檔編號(hào)C07D213/76GK102617457SQ20111003160
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者孫歆慧, 徐為人, 湯立達(dá), 蔡志強(qiáng), 鄒美香 申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 天津藥物研究院