專利名稱：一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體及其合成方法及由該中間體合成米諾膦酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體及其合成方法 及由該中間體合成米諾膦酸的方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種全身代謝性骨病，它是一種骨形成和骨吸收 不平衡的疾病，即以骨量減少和骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞為特征而引起骨脆性增大及骨折的疾 病。骨質(zhì)疏松是中老年人，尤其是絕經(jīng)后婦女的一種多發(fā)病，60歲以上婦女約1/3將面臨該 病的威脅。防治骨質(zhì)疏松的藥物主要有3大類①骨吸收抑制劑，如鈣制劑、鈣調(diào)節(jié)劑(雌 激素、維生素D、降鈣素和雙膦酸鹽類)；②骨形成促進(jìn)劑，如氟化物和甲狀旁腺激素等；③ 既能抑制骨吸收又能促進(jìn)骨形成劑，如雷奈酸鍶(strontiumranelate)。其中雙膦酸鹽類 制劑和雷奈酸鍶最受青睞。雙膦酸鹽可降低破骨細(xì)胞活性，直接或誘導(dǎo)成骨細(xì)胞，并生產(chǎn)破 骨細(xì)胞抑制因子。由Astellas公司研制的米諾膦酸是第三代氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物，其 化學(xué)名為1-羥基-2-[咪唑并(l，2-a)吡啶-3-基]亞乙基)雙膦酸，于2009年在日本 上市，商品名為Bonoteo和Recalbon，用于治療骨質(zhì)疏松癥，可以作為的口服和注射制劑使 用。藥理實(shí)驗(yàn)表明其抗骨吸收活性是英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、阿侖膦酸鈉 (alendronate)和帕米膦酸二鈉(disodiumpamidronate)的 2、10、100 倍。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如
下
權(quán)利要求
1. 一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體，化學(xué)名稱為2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2_羥基乙酸， 具有如下結(jié)構(gòu)式(III)
2.權(quán)利要求1所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，55 65°C下，咪唑并[l，2-a]吡啶與乙醛酸酯在有機(jī)質(zhì)子酸 或路易斯酸的催化作用下攪拌反應(yīng)9 10小時(shí)，制備2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2_羥 基乙酸乙酯；(2)有機(jī)溶劑中，室溫條件下，將步驟⑴得到的2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2_羥基 乙酸乙酯在堿性條件下水解，制備得到2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2_羥基乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所 述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為苯、甲苯、四氯化碳或四氫呋喃；所述的乙醛酸酯為乙醛酸甲酯、乙 醛酸乙酯、乙醛酸丙酯或乙醛酸丁酯；所述的有機(jī)質(zhì)子酸為醋酸或?qū)妆交撬?；所述的?易斯酸為 A1C13、ZnCl2 或!^eCl3tj
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟(1)中，咪 唑并[l，2-a]吡啶與乙醛酸酯的反應(yīng)摩爾比為1 (1. 2 2)；咪唑并[l，2_a]吡啶與有 機(jī)質(zhì)子酸或路易斯酸的摩爾比為1 (1 1.5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于步驟( 中，所 述的有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇；所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.權(quán)利要求1所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于在非質(zhì)子有機(jī)溶 劑中，100 120°C下，將咪唑并[l，2-a]吡啶與乙醛酸回流反應(yīng)1 2小時(shí)，制備得到 2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2-羥基乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于所述的非質(zhì)子 有機(jī)溶劑為苯、甲苯、四氯化碳、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于咪唑并[1， 2-a]吡啶與乙醛酸反應(yīng)摩爾比為1 (1. 2 2)。
9.由權(quán)利要求1所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體合成米諾膦酸的方法，其特征在于該方法 包括如下步驟(1)在甲酸中，110 120°C下，2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2-羥基乙酸在鈀碳催化 劑作用下回流反應(yīng)20 M小時(shí)，制備得到2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸；(2)將步驟(1)制得的2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)乙酸按現(xiàn)有技術(shù)磷酸化制備米諾膦酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的米諾膦酸關(guān)鍵中間體合成米諾膦酸的方法，其特征在于步 驟(1)中，2-(3-咪唑并[l，2-a]吡啶)，2_羥基乙酸的在甲酸中的濃度為0. 1 0. 5mol/ L0
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體，化學(xué)名稱為2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶)，2-羥基乙酸，具有如下結(jié)構(gòu)式(III)。本發(fā)明還公開(kāi)了上述米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，及由上述米諾膦酸關(guān)鍵中間體合成米諾膦酸的方法。通過(guò)本發(fā)明的中間體2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶)，2-羥基乙酸制備米諾膦酸的路線，原料易得、操作步驟簡(jiǎn)短且易控制、無(wú)污染，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102093352SQ201110032209
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月30日
發(fā)明者聶菲璘, 蘇賢斌, 郭彥濤 申請(qǐng)人:蘇賢斌