專利名稱：一種甘氨酰環(huán)素類抗生素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種甘氨酰環(huán)素類抗生素的制備方法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素是首個被批準(zhǔn)用于臨床靜脈給藥的甘氨酰環(huán)素(glycylcycline)類抗生素，它的結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似，具有超廣譜的抗菌活性，由惠氏開發(fā)并上市。2005年6月美國FDA批準(zhǔn)其用于成人復(fù)雜皮膚及皮膚組織感染(skin structure infections)和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。關(guān)于替加環(huán)素的合成方法，已有多篇文獻(xiàn)進(jìn)行了報道，通常以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料，然后經(jīng)硝化、氫化和酰胺化反應(yīng)得到替加環(huán)素。其中，在酰胺化反應(yīng)步驟中，以酰鹵為?；噭┻M(jìn)行反應(yīng)。如惠氏公司的專利申請CN200680026438. 0(公開號CN101228111)中，先將叔丁基甘氨酸鹽酸鹽與二氯亞砜反應(yīng)制備得到酰氯鹽酸鹽，然后用水做溶劑與9-氨基米諾環(huán)素鹽酸鹽反應(yīng)生成替加環(huán)素。該步反應(yīng)造成大量酰氯被水解成叔丁基甘氨酸而失去?；再|(zhì)，造成大量叔丁基甘氨酸的浪費；另外因為酰氯鹽酸鹽過于活潑且酸性較強(qiáng)，造成替加環(huán)素的差向異構(gòu)體和其他有關(guān)物質(zhì)較高，所以需多次精制，增加了生產(chǎn)成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的替加環(huán)素或其鹽的制備方法。本發(fā)明提供的替加環(huán)素或其鹽的制備方法，包括以下步驟(I)將式(IV)的羰基二咪唑與式(III)的叔丁基甘氨酸或其鹽反應(yīng)得到式(V)的?；溥?br> 權(quán)利要求
1.一種式(I)的替加環(huán)素或其鹽的制備方法，
2.權(quán)利要求I的制備方法，步驟(I)所得產(chǎn)物不用分離，直接進(jìn)行步驟(2)的酰胺化反應(yīng)。
3.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環(huán)素或其鹽的摩爾比為I : I 2 O. I I。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環(huán)素或其鹽的摩爾比為I : I I. 2 O. 2 O. 5。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其鹽和9-氨基米諾環(huán)素或其鹽的摩爾比為I : I I. 2 O. 3 O. 4。
6.權(quán)利要求1-5中任一所述的制備方法，其中使用的溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙腈或丙酮中的一種或幾種的混合溶劑。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中使用的溶劑為二氯甲烷、乙腈中一種或兩種的混合溶劑。
8.權(quán)利要求1-7中任一所述的制備方法，在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺。
9.權(quán)利要求I一 8中任一所述的制備方法，其中步驟(I)中反應(yīng)溫度為O 100°C。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中步驟(I)中反應(yīng)溫度為30 60°C。
11.權(quán)利要求1-10中任一所述的制備方法，其中步驟(2)的反應(yīng)溫度為O 10°C。
12.權(quán)利要求1-11中任一所述的制備方法，還包括對步驟(2)所得的替加環(huán)素進(jìn)行重結(jié)晶純化。
13.權(quán)利要求12的制備方法，其中重結(jié)晶溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙腈、丙酮中的一種或幾種的混合溶劑，重結(jié)晶的溫度為O 10°C。
14.權(quán)利要求13的制備方法，其中重結(jié)晶溶劑為二氯甲烷、甲醇中的一種或兩種的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘氨酰環(huán)素類抗生素的制備方法，具體地說涉及一種替加環(huán)素的制備方法，包括以下步驟(1)將羰基二咪唑與叔丁基甘氨酸或其鹽反應(yīng)得到?；溥蛑虚g體；(2)將9-氨基米諾環(huán)素或其鹽與步驟(1)所得產(chǎn)物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到替加環(huán)素或其鹽。本發(fā)明的制備方法，避免了使用強(qiáng)腐蝕性化學(xué)試劑二氯亞砜，在制備過程中無酸霧產(chǎn)生，反應(yīng)條件易于控制，污染小，提高了產(chǎn)品的純度，而且所得?；溥蛑虚g體不需要分離，簡化了操作步驟，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/14GK102617395SQ201110035938
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月29日
發(fā)明者周瑞, 張喜全, 郭猛 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司