專利名稱：2,3-二氯甲苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成拉莫三嗪的重要中間體的方法，特別指一種2，3_ 二氯甲苯的制 備方法。
背景技術(shù)：
拉莫三嗪(Lamotrigine)是一種新型的特效抗癲癇藥，它由英國(guó)Icome公司于 1985年創(chuàng)制，而2，3- 二氯甲苯是合成拉莫三嗪的重要中間體。目前，全世界有5000多萬(wàn)癲 癇病患者，抗癲癇藥的需求是相當(dāng)大的。近幾十年來(lái)開(kāi)發(fā)更為高效的新型抗癲癇藥引起了 世界各國(guó)藥物研究人員的密切關(guān)注。公知技術(shù)中，2，3-二氯甲苯的合成路線1、國(guó)外C. S. Marvel等人提出合成2，3_ 二氯甲苯的方法是從3_硝基_2_氨 基甲苯開(kāi)始經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)得到3-硝基-2-氯甲苯，然后用錫還原法將硝基還原成 氨基，再經(jīng)一次Sandmeyer反應(yīng)得到2，3_ 二氯甲苯，但總收率只有觀％。(C. S. Marvel, C. G. Overberger, R.E.Allen, etc.The preparation and polymerization of the six nuclear isomeric dichlorostyrenes [J]. J Am Chem Soc. 1946,68 :861 864)。反應(yīng)方
程式如下
N+2
O2N^Ar.CH3 CuCl ‘
ι ^ —^
ClCl
02nNvA^CH3 Zn/HCl H2NvJ^CH3 NaN02/HCl
TT —^ τ --
Cl
NH2
O2Nv 丄 XH
3
NaN02/HCl
Cl
2、國(guó)內(nèi)鄧洪提出的2，3-二氯甲苯的合成方法是從價(jià)廉易得的鄰甲苯胺開(kāi)始經(jīng) 硝化得3-硝基-2-氨基甲苯，然后進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)得到3-硝基_2_氯甲苯，再用鐵粉 還原將硝基還原成氨基，再經(jīng)一次Sandmeyer反應(yīng)得到2，3_ 二氯甲苯。該合成路線從鄰甲 苯胺開(kāi)始與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線比較，多了一步3-硝基-2-氨基甲苯的制備。另外， 將國(guó)外文獻(xiàn)中采用錫還原法(收率為47%)改進(jìn)為采用鐵粉還原，收率提高到85%。但總 收率仍然只有25.8%。(鄧洪.拉莫三嗪及其中間體的合成研究[D].湘潭大學(xué)理學(xué)碩士 學(xué)位論文.2002 :6 8)。反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.2,3- 二氯甲苯的制備方法，其特征是以鄰甲苯胺和尿素為起始原料，經(jīng)縮合，得N， N' -二(鄰甲苯基)脲，經(jīng)磺化制成N，N' _二 O-氯-6甲基苯基)脲_4，4' -二磺酸， 再經(jīng)氯化、水解脫碳酰基、水解脫磺酸基阻塞基團(tuán)得到2-氯-6-甲基苯胺，最后經(jīng)重氮化、 Sandmeyer反應(yīng)制成2，3_ 二氯甲苯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氯甲苯的制備方法，其特征是以鄰甲苯胺為原料與 尿素反應(yīng)生成N，N' - 二(鄰甲苯基)脲的反應(yīng)條件是在加入鋅粒保護(hù)的情況下，溶劑 可以選擇二甲苯，異戊醇中的一種；尿素的用量是鄰甲苯胺重量的30 60倍；溫度反應(yīng)為 0°C 138°C ；反應(yīng)時(shí)間為Oh ^h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氯甲苯的制備方法，其特征是N，N'-二(鄰甲苯 基)脲的磺化生成N，N’ - 二(鄰甲苯基)脲_4，4' - 二磺酸的反應(yīng)條件是磺化劑是含 H2SO4在95%以上的濃硫酸，或者是含游離SO3在10%以下的發(fā)煙硫酸；磺化劑的用量是N， N' - 二(鄰甲苯基)脲重量的5 9倍；磺化溫度為50°C 80°C ；磺化時(shí)間Oh 6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氯甲苯的制備方法，其特征是N，N'-二(鄰甲苯 基)脲_4，4' -二磺酸的環(huán)上氯化生成N，N' -二(2-氯-6甲基苯基)脲_4，4' -二磺 酸的反應(yīng)條件是氯化劑是氯氣，氯氣與N，N' -二(鄰甲苯基)脲_4，4' - 二磺酸的摩爾 比為2 6 1 ；氯化介質(zhì)是1 10% HCl溶液；催化劑鐵粉的用量為0. 5 1. 5% ；反應(yīng) 溫度保持20 40°C ；反應(yīng)時(shí)間1 20h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3_二氯甲苯的制備方法，其特征是N，N' -二(2-氯-6 甲基苯基)脲-4，4' -二磺酸水解脫碳酰基生成3-氯-4-氨基-5-甲基苯磺酸的反應(yīng)條 件是水解介質(zhì)是含H2SO4在10 75%并含HCl在5%以下的水溶液；水解溫度在90°C IlO0C ；水解時(shí)間為1 5h，水解時(shí)通惰氣保護(hù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氯甲苯的制備方法，其特征是3-氯-4-氨基-5-甲 基苯磺酸水解脫磺酸基生成2-氯-6-甲基苯胺的反應(yīng)條件是水解介質(zhì)是含壓304在20 75%的水溶液，水解溫度為120°C 180°C，水解時(shí)間1 15h，水解時(shí)通惰氣保護(hù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氯甲苯的制備方法，其特征是2-氯-6-甲基苯胺與 亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與CuCl進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)生成2，3- 二氯甲苯的反應(yīng)條件 是通氮?dú)獗Ｗo(hù)，20 % 30 %的鹽酸用量是2-氯-6-甲基苯胺摩爾比的2. 5 6. 1，亞硝酸 鈉與2-氯-6-甲基苯胺的摩爾比為1 1. 3，重氮化反應(yīng)控制溫度在0 10°C ；氯化亞銅 與2-氯-6-甲基苯胺的摩爾比為2. 65 1，分解復(fù)合物加熱溫度為40 80°C，直到不再 有氮?dú)夥懦?，水浴加熱至沸攪拌時(shí)間為Ih 池，加金屬銅粒保護(hù)，反應(yīng)后回收催化劑氯化 亞銅。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2，3-二氯甲苯的制備方法，該方法是以鄰甲苯胺為起始原料，經(jīng)和尿素縮合，得N，N′-二(鄰甲苯基)脲，再經(jīng)磺化在氨基對(duì)位形成磺酸基阻塞基團(tuán)，然后經(jīng)氯化、水解脫碳?；?、水解脫阻塞基團(tuán)得到2-氯-6-甲基苯胺，經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)合成2，3-二氯甲苯得到產(chǎn)品。本發(fā)明具有環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C25/08GK102079688SQ20111004122
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者包亞莉, 崔玲, 張前程, 王云, 簡(jiǎn)麗, 聚明, 董曄 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古工業(yè)大學(xué)