專利名稱：β-甲基碳青霉烯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β-甲基碳青霉烯化合物的制備方法，具體來說，涉及(4R，5S， 6S) -3-[ [ (3S, 5S) -5- ( 二甲基氛基擬基)-3-批略燒基]硫基]-6_[ (IR) -I-輕乙基]-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲酸三水合物的制備方法。
背景技術(shù)：
通式⑴所示化合物，即(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5_( 二甲基氨基羰基)-3_吡咯烷基]硫基]-6-[(IR)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O] 庚-2-烯-2-甲酸三水合物是制藥工業(yè)中抗生素生產(chǎn)的重要原料。中國發(fā)明專利申請 CN101410398A公開了式(I)所示化合物的制備方法在堿存在下，式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)，合成式(II)所示化合物。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示化合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟(A)將式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物在堿存在下于有機溶劑中反應(yīng)生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗滌反應(yīng)產(chǎn)物并分離出含有式(II)所示化合物的有機溶液層；(B)向含有式(II)所示化合物的有機溶液中加入堿、催化劑和氫氣進行反應(yīng)后結(jié)晶生成式(I)所示化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述R1為未取代或取代的碳?；⒒酋；蛄柞；?；優(yōu)選地，取代的碳酰基、磺酰基或磷?；娜〈鶠橹緹N基、脂環(huán)烴基、芳香基、雜環(huán)基、氨基、脂肪烴氧基、芳香氧基、被芳香基或雜環(huán)基取代的脂肪烴基或者被芳香基或雜環(huán)基取代的氣基；進一步優(yōu)選地，所述R1選自具有I至6個碳原子的烷?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊酰基和己?；?；丙烯?；?；具有I至6個碳原子的烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；?、丙磺酰基、丁磺?；?、戊磺酰基和己磺?；痪哂蠭至5個碳原子的烷氧?；?例如甲氧?；?、乙氧?；?、丙氧?；?、丁氧酰基和戊樣?；?；丙烯氧基羰基；具有I至5個碳原子的烷氧磷?；?，例如二乙氧基磷酰基；苯酰基；苯磺?；?，例如對甲苯磺?；?；苯磷?；?；苯氧磷酰基，例如二苯氧磷酰基；苯基氨基?；?，N-苯基氨基甲?；?；呋喃甲?；?；噻唑基擬基；苯基乙酸基；苯基丙酸基；節(jié)氧擬基；咪唑基乙酸基；更優(yōu)選地，R1為二芳氧基磷?；?；最優(yōu)選地，R1為二苯氧基磷?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(A)中，所述堿為有機堿，例如二燒基胺，二甲基胺、二乙胺、二丁胺、二戍胺、二己胺、二辛胺和N, N- 二異丙基乙基胺；二烷基胺，N，N-二異丙基胺；吡啶；吡啶環(huán)上具有取代基的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶；喹啉；N-烷基嗎啉；以及四甲基胍中的一種或多種，優(yōu)選為N，N-二異丙基乙基胺、N, N- 二異丙基胺或四甲基胍；所述有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳；芳香烴，例如甲苯；酮，丙酮和丁酮；四氫呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一種或多種；所述酸的水溶液選自無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氫鉀和磷酸二氫鈉； 有機酸，例如甲酸、乙酸、磺酸和三氟乙酸中的一種或多種的水溶液；優(yōu)選為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(A)中，所述式(IV)化合物與式(III)化合物的摩爾比為I : O. 8 3.0，優(yōu)選為I : I. O I. 5摩爾；所述堿與式(III)所示化合物的摩爾比為I : O. 8 5. O摩爾，優(yōu)選為I : I. O 3. O 摩爾；所述反應(yīng)的溫度為_50°C 50°C，優(yōu)選為_30°C 30°C;所述有機溶劑與所述式(III) 所示化合物的質(zhì)量比為I 40 I,優(yōu)選為2 20 I ;所述酸的水溶液與反應(yīng)產(chǎn)物的體積比為I : O. I 20，優(yōu)選為I : O. 5 10 ;所述酸的水溶液的濃度為O. 01摩爾/升 10摩爾/升，優(yōu)選為O. 01摩爾/升 5摩爾/升；所述洗滌的溫度為0°C 40°C，優(yōu)選為 20°C 40°C，更優(yōu)選為34°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(A)中，在分離出含有式(II)所示化合物的有機溶液層時加入與水不混溶的有機溶劑，優(yōu)選為鹵代烴，例如二氯甲烷和三氯甲烷；酯，例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；烴，例如石油醚和正戊烷 ’芳香烴，例如甲苯；醇，例如正丁醇和正戊醇；酮，例如2-丁酮和2-戊酮；醚，例如乙醚中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(B)中，反應(yīng)前將含有式(II)所示化合物的有機溶液濃縮,或者反應(yīng)前向含有式(II)所示化合物的有機溶液加入水和/或一種或多種選自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺；腈，例如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳 ’芳香烴，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮；四氫呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，甲醇、乙醇、 正丙醇和異丙醇，優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮和甲苯中的一種或多種的有機溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(B)中，所述堿選自有機堿，例如吡啶；吡啶環(huán)上具有取代基的吡啶，例如2，6- 二甲基吡啶、3，5- 二甲基吡啶、2，3，5-三甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶； 嗎啉；喹啉；嘧啶；4_ 二甲氨基吡啶；三乙胺、二乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺和二異丙基胺； 無機堿，例如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀；碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種；所述催化劑為含鈀和/或鉬的催化劑，優(yōu)選為含鈀的催化劑，更優(yōu)選負載于活性炭上的鈀催化劑；所述結(jié)晶的溶劑選自腈，例如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷；芳香烴，例如甲苯；酮，例如丙酮和丁酮； 四氫呋喃；酯，乙酸乙酯和乙酸甲酯；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮和甲醇中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(B)中，氫氣的壓力為O. 05 6. OMPa，優(yōu)選為O. I 4. OMPa ;所述反應(yīng)的溫度為O 70°C，優(yōu)選為 15 50°C ;所述結(jié)晶的溶劑與反應(yīng)產(chǎn)物的體積比為O. 2 50 1，優(yōu)選為I 10 I。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(B)中，所述結(jié)晶時添加晶種；所述結(jié)晶過程中攪拌或不攪拌。
全文摘要
本發(fā)明提供一種β-甲基碳青霉烯化合物的制備方法，其包括以下步驟將式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物在堿存在下于有機溶劑中反應(yīng)生成式(II)所示化合物，使用酸的水溶液洗滌反應(yīng)產(chǎn)物并分離出含有式(II)所示化合物的有機溶液層；向含有式(II)所示化合物的有機溶液中加入堿、催化劑和氫氣進行反應(yīng)后結(jié)晶生成式(I)所示化合物。本發(fā)明的制備方法在從式(III)所示化合物制備含有式(II)所示化合物的反應(yīng)液中，僅需用含酸的水溶液洗滌一到兩次，無需進行另外的后處理即可以用于下一步的反應(yīng)。
文檔編號C07D477/06GK102603745SQ20111004244
公開日2012年7月25日 申請日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月18日
發(fā)明者任鵬, 傅秀強, 徐銀峰, 歐鵬, 田偉豹, 趙鵬, 陳崇洪 申請人:深圳市海濱制藥有限公司