專利名稱：一種具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種嘌呤核苷化合物，特別是-苷化合物及其制備方法。
-種具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核
背景技術：
非環(huán)核苷和核苷酸類抗病毒藥物是目前臨床上治療艾滋病、皰疹、肝炎等病毒性疾病的首選藥物，其作用靶點是RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶或DNA病毒的DNA聚合酶。它們模擬天然的核苷的結(jié)構(gòu)，競爭性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒的DNA鏈中，終止DNA 鏈的延長，從而抑制病毒復制。已用于臨床的非環(huán)核苷類藥物有阿德福韋(Adefovir)，噴昔洛韋(Penciclovir)，更昔洛韋(Ganciclovir)，泛昔洛韋(Famciclovir)等；非環(huán)核苷的結(jié)構(gòu)由堿基與側(cè)鏈兩部分構(gòu)成，如果側(cè)鏈上有手性原子稱為手性非環(huán)核苷。手性非環(huán)核苷類藥物有替諾福韋(Tenofovir)，西多福韋(Cidofovir)等，另外，很多手性非環(huán)核苷類化合物如S-DHPA，R-PMPDAP, S-HPMPA, S-FPMPA等均有很好的抗病毒活性。手性基團的絕對構(gòu)型對藥理活性有很大的影響，如R構(gòu)型的PMPA和PMPDAP的抗HIV活性是相應的S構(gòu)型的10 100倍；S-DHPA和其衍生物核酸在抗DNA和RNA病毒方面有顯著的作用，而它們的 R異構(gòu)體則沒有活性。手性非環(huán)核苷類藥物在治療疾病方面正發(fā)揮著不可替代的作用，其手性側(cè)鏈的構(gòu)型與藥理活性的關系也受到人們的高度重視，開發(fā)研制手性非環(huán)核苷新藥是目前核苷類藥物研究的熱點之一。
權利要求
1.具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物，其特征在于此化合物為A或B具有以下的結(jié)構(gòu)
2.一種具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物，其特征在于所述化合物A或B 及其在藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
3.如權利要求1或2所述具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物，其特征在于 所述化合物A為以下的任一種，其結(jié)構(gòu)式分別是
4. 一種制備權利要求1所述的具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物A的方法，其特征在于有以下合成步驟第一步以R1與&為不同取代基的嘌呤類化合物(1)為原料，以化合物M為催化劑， 苯甲酸為輔助劑，有機溶劑為溶劑，反應溫度在零下15-30°〇，與1 3為脂肪鏈的不飽和醛反應，TLC跟蹤檢測；第二步第一步反應結(jié)束后，在反應混合液中加入此反應混合液體積 60-120%的甲醇，以硼氫化鈉為還原劑反應得到目標產(chǎn)物A，所述硼氫化鈉的量為原料(1) 的1-1. 5倍摩爾量；所述催化劑化合物M的結(jié)構(gòu)式為
5. 一種制備權利要求1所述的具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物B的方法， 其特征在于有以下合成步驟第一步以6-氯嘌呤類化合物(4)為原料，以化合物M為催化劑，苯甲酸為輔助劑，有機溶劑為溶劑，零下20-30°C與芭苴醛( 反應(TLC跟蹤檢測)；第二步第一步反應結(jié)束后，在反應混合液中加入此反應混合液體積60-120%的甲醇，以硼氫化鈉為還原劑反應得到目標產(chǎn)物(6)，所述硼氫化鈉的量為原料(4)的1. 5-2倍摩爾量；第三步以(6)為原料， 堿性條件下，以四氫呋喃為反應溶劑零度下與化合物(7)反應得到化合物(8) (TLC跟蹤檢測)；第四步以上一步產(chǎn)物(8)為原料，在氨甲醇中50°C油浴反應得到目標化合物(9)，所述化合物M與權利要求1中化合物M相同?；瘜W反應式如下化學反應式如下
6.根據(jù)權利要求4或5所述的具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物A或B 的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為以下溶劑的一種或者其混合溶劑二氯甲烷 (CH2Cl2)、甲苯(PhCH3)、四氫呋喃(THF)和氯仿(CHCl3)。其特征在于所述的催化劑是化合物M。
7.根據(jù)權利要求4或5具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物A或B的制備方法， 其特征在于所述的堿性條件下所用的堿性物質(zhì)為以下的一種或者其混合物堿金屬的氫化物、堿金屬的氫氧化物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物及制備方法，屬于一種化合物。本發(fā)明的目的是提供一種抗病毒活性好的手性非環(huán)核苷類化合物及其制備方法，這種制備方法具有工藝簡單、綠色和收率高。本發(fā)明的技術方案要點是，具有抗病毒活性的手性非環(huán)嘌呤核苷化合物，此化合物為A或B具有以下結(jié)構(gòu)式本發(fā)明可以用于病毒性疾病的治療。
文檔編號C07D473/34GK102161661SQ20111004257
公開日2011年8月24日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權日2011年2月21日
發(fā)明者夏然, 張志強, 李濤, 楊西寧, 渠桂榮, 牛紅英, 王東超, 王菲菲, 袁騰飛, 郭海明, 閆福林, 馬冠軍 申請人:新鄉(xiāng)拓新生化科技有限公司