專利名稱：磷酰胺酯喜樹堿衍生物以及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及抗癌藥領域，更具體涉及用于治療癌癥的磷酰胺酯喜樹堿衍生物，還涉及它們的制備方法、藥物組合物和用途。
背景技術：
天然喜樹堿(CPT)具有一個由喹啉環(huán)(A環(huán)和B環(huán))、吡咯烷(C環(huán))、α-吡啶酮(D 環(huán))以及一個六元內酯環(huán)(Ε環(huán))的稠環(huán)體系構成的五環(huán)結構。CPT僅在20-位有一個不對稱中心，并且由于叔羥基的S-構型而顯右旋。CPT是一種細胞毒性生物堿，其最先由Wall小組報道，他們從一種原生于中國的植物——喜樹(Camptotheca accuminata,Nyssaceae)的葉子和樹皮中分離出并確證出CPT，開拓了其應用先河(J. Am. Chem. Soc. 88，3888，1966)。CPT 的主要細胞靶點是拓撲異構酶I (topo I)，該酶參與在DNA復制過程中通過雙DNA的瞬時單鏈剪切、解鏈和再連接的超螺旋染色體DNA的松弛作用。CPT在共價二元topo I-DNA復合物的界面結合，形成穩(wěn)定的三元復合物，其阻止解鏈后的DNA的再連接，因此導致復制介導的雙鏈斷裂和DNA損傷。因為CPT抑制可以導致在細胞循環(huán)的S階段的細胞死亡，CPT在抗癌藥開發(fā)中已經(jīng)成為一個深入研究的焦點(NatureReview/Cancer，October 2006 Vol. 6， pp789-802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。CPT不溶于水或者其他的適宜給藥的含水性介質，在pH= 7或以上，CPT的內酯環(huán) (E-環(huán))被水解形成羧酸衍生物。CPT的羧酸衍生物溶于水，但是沒有所需的生物活性且在臨床上毒性很高。內酯環(huán)(E-環(huán))水解開環(huán)的反應在生理條件下會加劇，原因是在生理條件下，該羧酸衍生物較天然喜樹堿優(yōu)先(高150倍)結合到人血清蛋白(J.Med. Chem. 1993， 36,2580 ；Anal.Biochem. 1993,212,285 ；Biochemistry,1994,33,10325 ；Biochemistry, 1994,33,10325 ；Pharm. Sci. 1995,84.518)。CPT的水不溶性和其羧酸衍生物的臨床毒性這兩個難以克服的制約因素使得天然喜樹堿不能作為抗癌化療劑在臨床應用(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol. 6，pp789_802)。由此可見，通過化學修飾 CPT 來提高其在體內的內酯穩(wěn)定性和水溶性是基于CPT的抗癌藥研發(fā)中藥物化學努力的焦點(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。在以往的公開報道中，在保持一定生物活性的前提下提高水溶性的成功嘗試主要集中在于 CPT 的 A、B、C 環(huán)上引入親水基團(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ； Chem. Rev. ,2009,109(1), pp 213-235)。然而，與天然喜樹堿相比，這類稠環(huán)體系上的附加的化學修飾基團在一定程度下影響了 CPT與共價二元topo I-DNA復合物形成穩(wěn)定的三元復合物，從而導致這類衍生物(例如抑制癌細胞生長的標準化療藥物拓撲替康Topotecan) 的生物活性普遍低于 CPT (Nature Review/Cancer, October 2006Vol. 6，pp789_802 ； Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。另外，A、B、C 環(huán)上的化學修飾未能緩解 E-環(huán)內酯的水解。一般認為，E-環(huán)內酯的水解是受20(S)_羥基與相鄰羰基之間氫鍵相互作用促進的(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109 (1)，pp 213-235)。早期的報道顯示，為了提高CPT的E-環(huán)內酯環(huán)的穩(wěn)定性，一般通過用例如烷基或者酰基與20 (S)-羥基成醚或者酯來使得20 (S)-羥基不能與相鄰羰基之間形成氫鍵，從而防止由此而加速的E-環(huán)內酯的水解反應。但是由于該20(S)_羥基對于喜樹堿的藥物活性至關重要，失去20 (S)-羥基的CPT衍生物被證明一般不具有抗癌活性(Organic Lett.，2004， 6 (3)，pp321-324 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(1)， PP213-235)。從以上闡述可見，在20(S)_羥基位點上引入水溶性前藥基團(例如離子化官能團)的策略是一個既能提高所得前藥分子水溶性(給藥途徑可行性)又能提高CPT前藥在血液循環(huán)階段中E-環(huán)內酯的穩(wěn)定性(藥用臨床安全性)的方法。在這種情況下，該前藥策略將不溶于水的CPT轉化為水溶性CPT前藥；由于該水溶性CPT前藥在給進血管后短時間快速地散布到全身，這些CPT前藥在降解過程中以很低的濃度存在，這樣避免了 CPT在血管中的沉淀。另外，在20(s)-羥基位點上引入屏蔽性的前藥基團，可以避免20(S)_羥基與相鄰羰基之間通過氫鍵作用而促進的E-環(huán)內酯的水解反應，從而提高CPT前藥在血液循環(huán)階段中E-環(huán)內酯的穩(wěn)定性，這樣可以緩解由CPT水解而生成羧酸衍生物引起的血液毒性等藥用臨床安全性問題。很顯然，在20(S)_羥基位點上引入水溶性前藥基團的前藥策略是能夠實現(xiàn)內酯穩(wěn)定性、水溶性、生物活性等便利CPT抗癌藥開發(fā)的藥物化學方法。對于用制備CPT前藥和CPT基化合物等化學方法來改性CPT的嘗試已有報道， 其中，絕大多數(shù)的實例是用20(S)-羥基的酯化的途徑來引入各種保護官能團(包括親油和可離子化官能團)(Chem. Rev.，2009，109(1)，pp213_235)。酯前藥向天然CPT轉化由一組稱為酯酶的酶所介導，這種酶廣泛存在于動物(包括人)血液中。酯前藥的弱點是酯鏈在人體內的生理條件下穩(wěn)定性差，很容易被酯酶打斷，CPT酯前藥的臨床效果不理想 (Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。另外，已有人制備出 CPT 的 20(S)_0_ 磷酸或簡單膦酸酯(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321_324)。已公開的 CPT 的 20 (S)-O-磷酸或簡單膦酸酯的化學修飾雖然能增大水溶性和在體內的內酯穩(wěn)定性，但是經(jīng)實驗驗證，這類CPT的20 (S) -O-磷酸或簡單膦酸酯衍生物缺乏抗癌活性(Organic Lett.，2004，6 (3)， PP321-324)。20 (S)-O-磷酸或簡單膦酸酯在生理條件下不能轉化成CPT (Organic Lett.， 2004,6(3)，pp321-324)。因此，發(fā)明一種具有適宜的水溶性和內酯環(huán)穩(wěn)定性的新的CPT衍生物在CPT抗癌藥研發(fā)中至關重要。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一類新的CPT衍生物，其具有新的20 (S)-磷酰胺酯化學修飾基團。這類新的磷酰胺酯CPT衍生物具有適宜的內酯環(huán)穩(wěn)定性和適宜的水溶性，能用于治療癌癥。本發(fā)明的另一目的是提供這類新的磷酰胺酯CPT衍生物的化學制備方法。本發(fā)明的再一目的是提供一種改進的治療癌癥的方法。為了實現(xiàn)這些目的，一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或者其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物
權利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表0，如式II所示
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R3代表H， 如式III所示
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R3代表在生理條件下能被酶水解掉的基團，優(yōu)選代表任選被取代的酰基，取代基選自鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲?；?，優(yōu)選選自烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲?；?。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中所述的在生理條件下能被酶水解掉的基團是任選被取代的乙?；?，取代基選自鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲?；?，優(yōu)選選自烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲?；?br> 6.根據(jù)權利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中所述的在生理條件下能被酶水解掉的基團是乙酰基、乙基氨基甲酰基乙?；?、二乙基氨基甲?；阴；?、二異丙基氨基甲?；阴；?。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中 R1和R2與它們所連接的N原子一起形成5-10元氮雜環(huán)，優(yōu)選5-9元氮雜環(huán)，其任選被鹵素、 羥基、巰基、烷基、商代烷基、氨基、腈基、硝基、烷氧基、烷硫基取代。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷、嗎啉、順式-2，6- 二甲基嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、3-甲氧基哌啶、哌嗪、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、二氫吲哚、二氫異吲哚、全氫化異吲哚、5-溴二氫異吲哚、5-氟二氫異吲哚、4-溴二氫異吲哚、4-氟二氫異吲哚、5-氨基二氫異吲哚、4-氨基二氫異吲哚、5-羥基二氫異吲哚、4-羥基二氫異吲哚、5-硝基二氫異吲哚、 4-硝基二氫異吲哚、5-三氟甲基二氫異吲哚、5-氰基甲基二氫異吲哚、4-氰基甲基二氫異吲哚、5-三氟甲基二氫異吲哚、4-三氟甲基二氫異吲哚。
9.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表NH， R3代表H或烷基。
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表NH， R1和R2中的一個是氫，另一個與R3相同，代表烷基，優(yōu)選代表C1-C8烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基， 最優(yōu)選甲基或乙基。
11.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中所述化合物選自
12.制備權利要求1-11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物的方法，該方法包括以下步驟(1)使PCl3與式R4H的氮唑類活性物質反應，生成式IV的亞磷酰三胺中間體
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述的氧化劑選自含水或不含水的I2/THF、含水或不含水的I2/吡啶、含水或不含水的H2O2、含水或不含水的叔丁基過氧化氫。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述的硫化劑選自\、S8、Beaucage試劑。
15.用作藥物的權利要求1-11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物。
16.一種藥物組合物，其包含至少一種權利要求1-11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物和至少一種可藥用載體。
17.根據(jù)權利要求16所述的藥物組合物，其還包含其他抗癌藥。
18.權利要求1-11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物(任選與其它抗癌藥組合)在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥優(yōu)選選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、腦癌、腎癌、子宮癌、宮頸癌、 卵巢癌、尿道癌、胃腸癌、白血病，更優(yōu)選選自乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌，特別是小細胞肺癌。
19.治療哺乳動物的癌癥的方法，其包括對哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-11 中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，和任選施用其他抗癌藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酰胺酯喜樹堿衍生物以及其制備方法、藥物組合物和用途，所述磷酰胺酯喜樹堿衍生物如式(I)所示，具有良好的水溶性和比其他已知水溶性喜樹堿衍生物低的毒性和高的抗癌活性。式(I)其中X、R1、R2、R3如說明書中所定義。
文檔編號C07F9/6561GK102161680SQ201110045298
公開日2011年8月24日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權日2011年2月24日
發(fā)明者周文強, 張慶華, 鄧靜 申請人:湖南方盛華美醫(yī)藥科技有限公司