專利名稱：(s)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，屬于有機(jī)中間體合成、醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(S)-3-嗎啉基羧酸是一種用途廣泛的有機(jī)醫(yī)藥中間體，現(xiàn)有的合成技術(shù)通常存在原料昂貴不易得，成本較高，反應(yīng)條件苛刻，收率較低，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)。在原料選擇方面，現(xiàn)有技術(shù)通常采用羥基原料和含有不飽和雙鍵的酮在催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，這樣使后續(xù)的?；磻?yīng)和關(guān)環(huán)過(guò)程的條件提高，需要一定的溫度，催化劑不易選擇，副產(chǎn)物較多，收率也較低。L-絲氨酸是一種白色結(jié)晶粉末，作為合成(S)-3-嗎啉基羧酸的原料能使整個(gè)反應(yīng)條件溫和，收率高。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，以L-絲氨酸為原料，成本較低，反應(yīng)條件溫和，三廢少，適宜工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種(S) -3-嗎啉基羧酸的合成新方法，是通過(guò)以下的步驟實(shí)現(xiàn)的(I)將L-絲氨酸溶于乙酸叔丁酯中，在0-10°C滴加催化劑，升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后洗滌，萃取，干燥，得L-絲氨酸叔丁酯；(2)將L-絲氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，在0-10°C滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后洗滌，干燥，得N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯；(3)將N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，在0_30°C滴加乙醇鈉的甲苯溶液，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后水淬滅反應(yīng)，洗滌，干燥，得(S) -5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酷；(4)將(S)-5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0°C依次加入三氯化鋁和硼氫化鈉，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行洗滌，干燥，得S-3-嗎啉基羧酸叔丁酯；(5)將(S)-3_嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0°C滴加氯化氫的甲醇溶液，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干，得(S)-3-嗎啉基羧酸。所述步驟(I)中的L-絲氨酸與乙酸叔丁酯的摩爾比是I : (1-5)，反應(yīng)溫度是10-60。。。所述步驟(I)中的催化劑是高氯酸溶液，濃度是10-50%，加入量與所述L-絲氨酸的摩爾比是(0. 05-0. 5) I。所述步驟(2)中的L-絲氨酸叔丁酯與氯乙酰氯的摩爾比是I : (1-5)，二氯甲烷的添加量是2_30mL/每克L-絲氨酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是10-40°C。所述步驟(3)中的N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯與乙醇鈉的摩爾比是I : (1-4)，甲苯的添加量是2-30mL/每克N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是30_110°C。所述步驟⑷中的(S)-5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯與硼氫化鈉的摩爾比是I (0. 5-3)，甲醇的添加量是5-30mL/每克(S) -5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是 0-40°C。所述步驟(5)中的氯化氫甲醇溶液濃度是30-35%，氯化氫甲醇溶液的添加量是2-20mL/每克(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯，甲醇的添加量是5_30mL/每克(S)-3-嗎啉基羧酸
叔丁醋。本發(fā)明的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于是通過(guò)以下的步驟實(shí)現(xiàn)的 (1)將L-絲氨酸溶于乙酸叔丁酯中，在0-10°C滴加催化劑，升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后洗滌，萃取，干燥，得L-絲氨酸叔丁酯； (2)將L-絲氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，在0-10°C滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，升溫，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后洗滌，干燥，得N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯； (3)將N-氯乙酰基-L-絲氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，在0-30V滴加乙醇鈉的甲苯溶液，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后水淬滅反應(yīng)，洗滌，干燥，得(S) -5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酷； (4)將(S)-5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0°C依次加入三氯化鋁和硼氫化鈉，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行洗滌，干燥，得(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯； (5)將(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，在-10-0°C滴加氯化氫的甲醇溶液，升溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后旋干，得(S)-3-嗎啉基羧酸。
2.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(I)中的L-絲氨酸與乙酸叔丁酯的摩爾比是I : (1-5)，反應(yīng)溫度是10-60°C。
3.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(I)中的催化劑是高氯酸溶液，濃度是10-50 %，加入量與所述L-絲氨酸的摩爾比是(O. 05-0. 5) I。
4.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(2)中的L-絲氨酸叔丁酯與氯乙酰氯的摩爾比是I : (1-5)，二氯甲烷的添加量是2-30mL/每克L-絲氨酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是10-40°C。
5.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(3)中的N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯與乙醇鈉的摩爾比是I : (1-4)，甲苯的添加量是2-30mL/每克N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是30-110°C。
6.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(4)中的S-5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯與硼氫化鈉的摩爾比是I : (O. 5-3)，甲醇的添加量是5-30mL/每克S-5-氧代-3-嗎啉基羧酸叔丁酯，反應(yīng)溫度是0_40°C。
7.如權(quán)利要求I所述的(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，其特征在于所述步驟(5)中的氯化氫甲醇溶液濃度是30-35%，氯化氫甲醇溶液的添加量是2-20mL/每克(S)_3_嗎啉基羧酸叔丁酯，甲醇的添加量是5-30mL/每克(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，(1)以L-絲氨酸為原料合成L-絲氨酸叔丁酯；(2)將L-絲氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，得N-氯乙酰基-L-絲氨酸叔丁酯；(3)將N-氯乙?；?L-絲氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，滴加乙醇鈉的甲苯溶液，得(S)-5-氧代3-嗎啉基羧酸叔丁酯；(4)將(S)-5-氧代3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，先后加入三氯化鋁和硼氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)，得(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯；(5)將(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，滴加氯化氫的甲醇溶液，反應(yīng)得(S)-3-嗎啉基羧酸。反應(yīng)條件溫和、原料易得，三廢少，適宜工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D265/30GK102617503SQ201110051128
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月3日
發(fā)明者張博 申請(qǐng)人:上海常豐生物醫(yī)藥科技有限公司