專利名稱：具有抗腫瘤活性的雙環(huán)氨基吡唑類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性、特別是抗實(shí)體瘤活性的雙環(huán)吡唑類衍生物。
背景技術(shù)：
氨基吡唑類化合物是許多具有抗腫瘤活性化合物的重要骨架，目前已知眾多臨床 前和臨床研究的抗腫瘤候選化合物都具有氨基吡唑的結(jié)構(gòu)。美國專利先后公開了一系列可 用作蛋白激酶抑制劑的氨基吡唑化合物(US6218418、US20030171357A1)。研究發(fā)現(xiàn)，該類 化合物可選擇性地抑制一些與腫瘤相關(guān)的激酶，如Aurora-A、⑶K2/CyClinA等，進(jìn)而高選 擇性高效性抑制多種人腫瘤細(xì)胞系的生長。氨基吡唑類化合物尤其是雙環(huán)氨基吡唑類化合 物，在抗腫瘤或激酶異常相關(guān)的腫瘤治療中都表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理活性，因而具有潛在的抗 腫瘤開發(fā)價(jià)值。本發(fā)明所述的雙環(huán)氨基吡唑類化合物及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用，迄今尚未見有國 內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道。本發(fā)明的目的之一是，提供具有抑瘤活性的雙環(huán)氨基吡唑類衍生物。本發(fā)明的目的之二是，提供雙環(huán)氨基吡唑類衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的之三是，提供含有雙環(huán)氨基吡唑類衍生物的抗腫瘤藥物組合物。本發(fā)明的目的之四是，提供所述衍生物及其組合物的抗腫瘤應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所提供的雙環(huán)氨基吡唑類衍生物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示
權(quán)利要求
1.雙環(huán)氨基吡唑類化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上 可接受的鹽和前體物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥 學(xué)上可接受的鹽或前體物，其特征是，通式(I)的化合物以幾何學(xué)和光學(xué)異構(gòu)體存在，并且 所有異構(gòu)體為分離的、純的或部分純化的立體異構(gòu)體或其外消旋混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以 及藥學(xué)上可接受的鹽或前體物，其特征在于，通式(I)的化合物可選擇性地以藥學(xué)上可接 受的酸加成鹽，金屬鹽或者選擇性烷基化銨鹽存在，包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽-鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、 乳酸鹽、酒石酸鹽、扁桃酸鹽、草酸鹽或者類似的藥學(xué)上可接受的無機(jī)或者有機(jī)酸加成鹽，或者按常規(guī)轉(zhuǎn)化方法得到的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鋇鹽。
4.制備權(quán)利要求1所述化合物及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物以及藥 學(xué)上可接受的鹽和前體物的方法，其包括如下步驟1)起始原料II與乙酰胼在0°c 100°C下于正丁醇中反應(yīng)2 M小時(shí)后，再與N-甲 基哌嗪回流反應(yīng)8 M小時(shí)，得中間體III ；2)有酸受體存在下，將III與氯甲酸乙酯于極性非質(zhì)子性溶劑中，在-10°C 30°C下反 應(yīng)0. 5 M小時(shí)，得到中間體IV ；3)有酸受體存在下，將IV于極性非質(zhì)子性溶劑中，在-10°C至回流溫度下，分別與?；?化試劑、磺?；噭?、烷基化試劑反應(yīng)得到中間體V ；4)將V在10%的三乙胺甲醇溶液中，于-10°C至回流溫度下反應(yīng)0.5 M小時(shí)，得到 中間體VI ；5)有酸受體存在下，將VI于極性非質(zhì)子性溶劑中，在-10°C至回流溫度下，分別與?；?化試劑、磺?；噭⑼榛噭┓磻?yīng)得到中間體VII ；6)將VII在無水有機(jī)溶劑中，在酸性條件下反應(yīng)1 M小時(shí)，得到中間體VIII；7)有酸受體存在下，將VIII于極性非質(zhì)子性溶劑中，在-10°C至回流溫度下，分別與酰 基化試劑、磺?；噭⑼榛噭┓磻?yīng)得到式(I)化合物。
5.權(quán)利要求1、2或3所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2或3所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求6所述組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙環(huán)氨基吡唑類衍生物及其在治療腫瘤中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明，該類化合物對腫瘤細(xì)胞有顯著地抑制作用，其中有的化合物在細(xì)胞水平上明顯優(yōu)于陽性對照藥Rescovitine，有望研究開發(fā)成為臨床有效的抗腫瘤藥物。
文檔編號C07D487/04GK102134243SQ20111005200
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者何紅偉, 劉洪濤, 張 浩, 王玉成, 王菊仙, 白曉光, 邵榮光 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所