專(zhuān)利名稱(chēng)：一種苯并呋喃衍生物的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種苯并呋喃衍生物的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
2-丁基-3-(4-[3-( 二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5_甲烷磺酰氨基苯并呋喃(通常稱(chēng)作決奈達(dá)隆(Dronedarone),是一種新的抗心律失常藥物，由賽諾菲_安萬(wàn)特公司研究開(kāi)發(fā)，2009年7月I日在美國(guó)批準(zhǔn)上市(全球首次批準(zhǔn)上市)，用于急性心房纖顫(AF)與心房撲動(dòng)癥(AFL)，2009年12月16日獲歐盟EMEA批準(zhǔn)。我國(guó)于2006年7月獲準(zhǔn)臨床。臨床研究結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆同時(shí)具有I類(lèi)，II類(lèi)，IV類(lèi)抗心律失常藥物的某些作 用，可抑制鈉、鉀、鈣內(nèi)流，還可拮抗α和β腎上腺素能受體。與胺碘酮不同的是，決奈達(dá) 隆很少影響甲狀腺受體，治療房顫和房撲，維持竇性心律的療效好，患者的耐受性也較好，這一點(diǎn)已被大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。目前我國(guó)臨床常用的抗心律失常藥物有許多潛在的毒副作用，如長(zhǎng)期服用胺碘酮的病人中5-10%出現(xiàn)肺纖維化、心衰加重、甲狀腺功能低下及肝毒性；伊布利特則口服生物利用度低，通常注射使用，也沒(méi)有索他洛爾及普羅帕酮的毒性反應(yīng)。決奈達(dá)隆是胺碘酮的衍生物，由于它不含碘，親脂性較低，因此其保持了胺碘酮的療效，而沒(méi)有胺碘酮的心外不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆屬于過(guò)去20年里心房顫動(dòng)治療領(lǐng)域的主要?jiǎng)?chuàng)新之一。研究表明，作為一種抗心律失常藥物，決奈達(dá)隆適用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者；有房顫或房撲病史并合并心血管危險(xiǎn)因素的患者，無(wú)論當(dāng)前為竇性心律或即將實(shí)施心臟復(fù)律，均能有效降低因心血管事件住院的風(fēng)險(xiǎn)。因此，其市場(chǎng)潛力巨大。其結(jié)構(gòu)式如式IV所示這種決奈達(dá)隆衍生物和其藥物學(xué)上可接受的鹽及其治療應(yīng)用在歐洲專(zhuān)利
EP0471609中已被公開(kāi)，已表明這種化合物在心血管領(lǐng)域，特別是作為抗心律失常藥特別有.權(quán)利要求
1.一種式I所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將式II所示化合物和式III所示化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到如式I所示化合物；
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基苯、硝基甲烷和二硫化碳。
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行；所述的催化劑選自Lewis酸、或酸性化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的Lewis酸選自三氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼、五氯化銻、三氟甲烷磺酸鈧、四氯化鈦、二氯化鋅、三氯化鐵、或溴化鎂；所述的酸性化合物選自三氟甲磺酸、磷酸、或多聚磷酸。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的反應(yīng)在零下40至零上150°C進(jìn)行。
6.一種如式IV所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將如式I所示的化合物和二丁胺混合，進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到如式IV所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽； IV
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)在水、極性有機(jī)溶劑、非極性有機(jī)溶劑、或者它們的混合物中進(jìn)行； 所述的極性有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、或乙酸丁酯； 所述的非極性有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上取代苯、正己烷、環(huán)己烷、或石油醚。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行，所述的催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、或二甲基甲酰胺。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應(yīng)溫度為零下40至零上 250°C ;優(yōu)選 80-200°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種苯并呋喃衍生物的制備方法及其應(yīng)用。所述苯并呋喃衍生物的制備方法包括步驟(a)將式II所示化合物和式III所示化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到如式I所示化合物；，其中X表示氯、溴、碘、胺基、取代胺基、羥基、或取代羥基；所述的取代胺基為-NR1R2，所述的取代羥基為-O-SO2R3，其中R1、R2分別表示氫、叔丁氧羰基、芐氧羰基、對(duì)甲苯磺?；?、三氟乙?；?、甲酰基、三苯甲基；R3表示甲基、乙基、丙基、苯基、對(duì)甲基苯基；Y表示氟、氯、或溴。本發(fā)明還公開(kāi)了制備得到的苯并呋喃衍生物作為制備決奈達(dá)隆中間體的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D307/80GK102653530SQ20111005202
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者吳波峰, 李忠, 楊葉偉, 沈正榮, 王尊元, 馬臻 申請(qǐng)人:上海瑞密斯醫(yī)藥科技有限公司, 浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院