專利名稱：用于治療代謝失調(diào)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物活性藥劑、該藥劑的中間體及它們的制備方法，所述生物活性藥 劑可用于治療胰島素耐受性綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝病、肥胖癥、動脈粥 樣硬化或動脈硬化等多種疾病，本發(fā)明還涉及包含該藥劑的藥物組合物，以及所述藥劑在 制備治療以上疾病的藥物方面的用途、采用所述藥劑治療以上疾病的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是發(fā)病率和死亡率的一種主要病因。慢性高血糖導(dǎo)致了衰老并發(fā)癥往往 迫使透析或腎移植的腎??；周圍神經(jīng)病；導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜病變；導(dǎo)致截肢的腿腳潰瘍；有 時(shí)會發(fā)展為肝硬化的脂肪肝；以及由冠狀動脈癥和心肌梗塞造成的脆弱性。目前存在兩種原發(fā)型的糖尿病。I型或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的發(fā)病原因是 胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的自體免疫性受損。該病常發(fā)作于兒童期或青春期。治療手 段主要是每日多次注射胰島素，再結(jié)合頻繁測試血糖水平以指導(dǎo)胰島素劑量的調(diào)節(jié)，因?yàn)?過量的胰島素可導(dǎo)致低血糖和腦部及其他功能的繼發(fā)性受損。II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)典型發(fā)作于成人期。NIDDM與利用葡萄糖 組織如脂肪組織、肌肉以及肝對胰島素作用的抵抗性有關(guān)。最初，胰島β細(xì)胞通過分泌過 量的胰島素來補(bǔ)償。后胰島發(fā)生衰竭而導(dǎo)致補(bǔ)償失調(diào)和慢性高血糖。相反地，中胰島機(jī)能 不全可能先于周圍胰島素耐受性或與之重合。目前有幾類用于治療NIDDM的藥物1)胰島 素釋放劑，所述釋放劑能直接刺激胰島素釋放，但帶有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)；幻膳食性胰島素釋 放劑，所述釋放劑加強(qiáng)了誘導(dǎo)葡萄糖的胰島素的分泌，必須在進(jìn)餐前施用；幻雙胍，其包括 二甲雙胍，可減少肝的糖異生(其在糖尿病中反常地上升)；4)胰島素敏化劑，例如噻唑烷 二酮衍生物羅格列酮和匹格列酮，所述敏化劑提高了對胰島素的外圍應(yīng)激性，但該類藥物 具有例如增加體重、水腫和臨時(shí)性的肝中毒等副作用力)胰島素注射劑，在NIDDM的后期階 段，當(dāng)胰島在長期的強(qiáng)刺激下失效時(shí)，該注射劑經(jīng)常是必需的。胰島素耐受性也可在無明顯高血糖的情況下發(fā)生，其通常與動脈粥樣硬化、肥胖 癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓相關(guān)。這組異常構(gòu)成了 “代謝綜合征”或“胰島素耐受性綜合 征”。胰島素耐受性也與脂肪肝有關(guān)，所述脂肪肝可發(fā)展為慢性炎癥(NASH;“非酒精性脂肪 肝炎)、纖維化和肝硬化。胰島素耐受性綜合征包括但不限于糖尿病，該綜合征已漸漸成為 40歲以上的人發(fā)病和死亡的主要原因之一。雖然已有所述藥物，但糖尿病目前仍然是一個(gè)重大并日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。 糖尿病的后期并發(fā)癥消耗了高比例的國家衛(wèi)生保健資源。目前需要開發(fā)具有口服活性的新。 對于脂肪肝病目前還沒有安全有效的治療方法。因此，可安全有效地治療該病的 治療方法無疑很有價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
治療藥物，所需的新藥應(yīng)能有效地治療胰島素耐受性的原發(fā)性缺損和胰島衰竭，同時(shí)應(yīng)具 有比現(xiàn)有藥物更小或更溫和的副作用。本發(fā)明提供了具有生物活性的藥劑，其中所述藥劑是式(I’)化合物
權(quán)利要求
1. 一種生物活性藥劑，其中所述藥劑是由以下式(CXVI)表示的化合物或該化合物可 藥用鹽其中，η是1或2 ；R1是氫或具有1至3個(gè)碳原子的烷基；A是苯基，該苯基是非取代的或者具有選自以下基團(tuán)的1個(gè)或2個(gè)取代基鹵素、具有1 或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基；或者A是具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基是非取代的，或者所述環(huán)烷基 的1個(gè)或2個(gè)環(huán)碳原子彼此獨(dú)立地具有甲基或乙基作為單取代基；或者A是具有選自N、S和0的1或2個(gè)環(huán)雜原子的五元雜芳環(huán)或六元雜芳環(huán)，而且所述的 雜芳環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子與式(CXVI)化合物的剩余部分共價(jià)鍵連接。
2.如權(quán)利要求1述的藥劑，其中所述的化合物是4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥劑在藥物組合物的制備中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于治 療胰島素耐受性綜合征和糖尿病，或者用于治療或預(yù)防與糖尿病有關(guān)的動脈硬化、肥胖癥、 高血壓、高脂血癥、脂肪肝病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足潰瘍或白內(nèi)障，或用于治療惡病 質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中將所述藥物組合物配制為口服用藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療例如胰島素耐受性綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化及動脈硬化等多種代謝失調(diào)的化合物。
文檔編號C07C69/738GK102140064SQ201110053119
公開日2011年8月3日 申請日期2002年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日
發(fā)明者博斯特爾·里德·W·馮, 史蒂芬·D·沃帕, 柯溫·L·霍奇, 沙林·夏爾馬, 邁克爾·K·巴納特 申請人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司