專利名稱：依維莫司的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及-
4中化學(xué)物質(zhì)的分離純化方法，具體涉及依維莫司的純化方法。
背景技術(shù)：
雷帕霉素,是20世紀(jì)70年代初由加拿大Wyeth-Ayerst研究所從放線菌吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)培養(yǎng)液中分離出來的31元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。1989年由美國Home Products公司將其作為抗移植排異反應(yīng)的新藥進(jìn)入臨床，并于1999年9月通過美國FDA批準(zhǔn)上市。近年的研究表明，雷帕霉素在預(yù)防同種異體腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)、各種支架管置人導(dǎo)致的血管再狹窄及抗腫瘤等方面具有重要作用。同時(shí)由Cordis公司研發(fā)的以雷帕霉素作為涂層藥物的血管支架Cypher已于2002年相繼在歐洲、美國和日本上市； 而由美國惠氏公司開發(fā)的雷帕霉素作為抗癌藥現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，大量的試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，雷帕霉素可抑制多種癌細(xì)胞的生長。盡管如此，雷帕霉素也存在一些副作用，如可能會(huì)發(fā)生疲倦無力、惡心、白細(xì)胞減少等。雖然雷帕霉素的生物活性很強(qiáng)，但由于其生物利用度低和水溶性差、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等，使得該藥物一直是通過非腸道給藥系統(tǒng)使用。為了在臨床上更好地發(fā)揮療效，人們對(duì)雷帕霉素的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了大量的研究，并獲得了一系列具有臨床價(jià)值的雷帕霉素衍生物，其中就包括依維莫司。依維莫司的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.依維莫司的純化方法，其特征在于將含有雷帕霉素的依維莫司中間體或中間體的反應(yīng)液用烷烴加熱溶解，再用含水有機(jī)溶劑洗滌，洗滌掉雷帕霉素，將烷烴濃縮干，得到雷帕霉素殘留量重量百分?jǐn)?shù)小于0.1 %的中間體；按照美國專利US5665772描述的方法，將上述中間體合成得到依維莫司粗品；將依維莫司粗品用5倍重量的乙醇溶解后，加體積百分?jǐn)?shù)為的甲酸水溶液將乙醇的體積濃度調(diào)到50%后，上反相樹脂，再用乙醇和含醋酸的水溶液梯度洗脫，收集合并濃縮得依維莫司半成品；將依維莫司半成品用異丙醚溶解后上正相填料柱分離，再用四氫呋喃和異丙醚梯度洗脫，分段收集，合并后，在35°C以下減壓濃縮，得依維莫司成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依維莫司的純化方法，其特征在于所述的中間體主要成分具有如下的結(jié)構(gòu)式
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的烷烴為戊烷、己烷、 庚烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的含水有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)的水溶液中的任意一種，含水量在 20% 80%重量分?jǐn)?shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的用含水有機(jī)溶劑洗滌，是利用含水有機(jī)溶劑萃取洗滌掉雷帕霉素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的萃取溫度為10 30 °C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的反相樹脂，是512樹脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述依維莫司的純化方法，其特征在于所述的正相填料柱內(nèi)填充的正相材料是Cl、C2、C3、C4、CN或乙二醇基中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依維莫司的純化方法，是通過簡(jiǎn)單的混合溶劑萃取法，使雷帕霉素與依維莫司中間體達(dá)到有效的分離和純化；得到幾乎不含雷帕霉素的依維莫司中間體，可以直接用于合成依維莫司。再通過反相色譜將依維莫司粗品純化得到依維莫司半成品，再將依維莫司半成品通過正相色譜分離得到依維莫司成品。通過本發(fā)明提供的依維莫司純化方法，能有效去除雷帕霉素，且操作非常簡(jiǎn)單，制備的依維莫司樣品穩(wěn)定，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D498/18GK102174053SQ20111005508
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月9日
發(fā)明者劉巍, 周彤, 張翠英, 朱宇, 朱輝, 楊旭成, 莫洪, 趙磊, 鄧濤, 陳茂林, 陶永祥, 龍燕 申請(qǐng)人:成都雅途生物技術(shù)有限公司