專利名稱：一種制備高純度福多司坦的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用化合物的純化方法，特別涉及一種制備高純度福多司坦的純化方法。
背景技術(shù)：
福多司坦，化學名為3-羥基丙基硫代丙氨酸，其化學結(jié)構(gòu)式如下福多司坦是一種新型作用機理的祛痰藥，能有效地減少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，具有良好的鎮(zhèn)咳和化痰作用，于2001年10月首先在日本獲準由三菱制藥株式會社和 SS制藥株式會社生產(chǎn)上市。目前，已經(jīng)公開福多司坦的制備和純化方法如下1.通過L-半胱氨酸與3-鹵-1-丙醇反應制得。(1)文獻Biochemistryl991，30， 4078-4081與專利US5047428，方法為將L-半胱氨酸與3-溴-1-丙醇反應制得粗品，通過水-乙醇重結(jié)晶制得。(2)專利CN200910167947，方法為L-半胱氨酸與3-氯-1-丙醇反應制得粗品，通過水重結(jié)晶制得純品，純度達到99%。2.通過L-半胱氨酸與丙烯醇反應制得。(3)專利JP8119932，方法為將L-半胱氨酸與丙烯醇在自由基催化劑或光照的條件下制得粗品，通過水-乙醇重結(jié)晶制得(4)專利CN200510059733，方法為將L-半胱氨酸與丙烯醇在加熱條件下制得，加入丙酮沉淀出成
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ΡΠ O在上述文獻中，文獻(2)專利CN200910167947中報道制得福多司坦的純度僅為 99%以上，其余的文獻均未標明所制得福多司坦的純度。隨著有關(guān)藥品注冊、生產(chǎn)等法規(guī)的不斷提高，制備更高純度的福多司坦樣品為藥品注冊、生產(chǎn)的大勢所趨。我公司長期致力于福多司坦的純化工藝研究，在制備高純度福多司坦的過程中， 嘗試了除上述的水-乙醇、水等眾多重結(jié)晶條件，我們發(fā)現(xiàn)水-甲醇條件更適用于福多司坦的重結(jié)晶純化，得到純化后的福多司坦HPLC純度更高，質(zhì)量更安全可控。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度福多司坦的純化方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明高純度福多司坦是由如下純化方法制備(紅色部分范圍太寬了)取福多司坦粗品100重量份加40-600重量體積倍水于100-10°C溶解，加入水用量的0. 005-0. 05重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇4-6000重量體積份后_25 15 °C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明高純度福多司坦是由如下純化方法制備取福多司坦粗品100重量份加100-500重量體積倍水于60-20°C溶解，加入水用量的0. 01-0. 03重量體積的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇2000-5500重量體積份后2 12 °C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明高純度福多司坦的純化方法優(yōu)選為取福多司坦粗品100重量份加50重量體積倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03 重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5重量體積份后-20°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明高純度福多司坦的純化方法優(yōu)選為取福多司坦粗品100重量份加500重量體積倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01 重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5000重量體積份后10°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明高純度福多司坦的純化方法優(yōu)選為取福多司坦粗品100重量份加300重量體積倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04 重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇900體積份后0°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明福多司坦粗品的制備方法為將L-半胱氨酸100-300重量份懸浮在 50-250重量體積份的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液pH至9，在懸浮液中加入200-600 重量體積份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量體積份，攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)PH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用500-2500重量體積份丙酮重復洗滌后搗碎得到粉末； 所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水5000-25000重量體積份為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品。本發(fā)明福多司坦粗品的制備方法為將L-半胱氨酸200重量份懸浮在150重量體積份的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液pH至9，在懸浮液中加入400重量體積份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用丙酮1500重量體積份重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水15000重量體積份為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品。本發(fā)明所述的重量份和重量體積份對應的關(guān)系為g/ml或kg/1。本發(fā)明方法制備的福多司坦HPLC純度大于99.5%，其優(yōu)點在于純化福多司坦的條件溫和，收率高，純度高，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且質(zhì)量安全可控。下面實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例1篩選實驗方法1現(xiàn)有技術(shù)(專利US5047428中實施例2)殘余物用水-乙醇重結(jié)晶得到福多司坦，無色晶體，得到福多司坦HPLC的純度為98. 5%。方法2現(xiàn)有技術(shù)(專利CN200910167947中實施例1)向福多司坦粗品16. Okg中加入2L水，加熱回流5小時，冷卻至室溫后析出白色固體，過濾得福多司坦13kg，得到福多司坦HPLC的純度為99. 0%。
方法3現(xiàn)有技術(shù)(專利JP8119932中實施例1)殘余物用水-乙醇重結(jié)晶得到福多司坦，無色晶體，得到福多司坦HPLC的純度為98. 6%。 方法4現(xiàn)有技術(shù)(專利CN200510059733中實施例1)將8. 5L蒸餾水和1. 9kgL-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2. 2L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到50-60°C攪拌反應7小時以上。停止攪拌，向反應液中滴加45L丙酮，析出白色固體。滴加畢，繼續(xù)攪拌 45分鐘，靜置0. 5-1.0小時，抽濾，得白色固體，用3-5L丙酮淋洗上層固體所得固體于45°C 干燥M小時得2. Okg產(chǎn)品，得到福多司坦HPLC的純度為97. 7%。方法5 (按照本發(fā)明實施例1方法制備)將L-半胱氨酸200g懸浮在150ml的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液pH至9，在懸浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用丙酮1500ml重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水15000ml為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加50倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5g后-20°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品82g，得到福多司坦HPLC 的純度為99. 5%。方法6 (按照本發(fā)明實施例2方法制備)將L-半胱氨酸200g懸浮在150ml的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液pH至9，在懸浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用丙酮1500ml重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水15000ml為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加500倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5000ml后10°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品79g，得到福多司坦 HPLC的純度為99. 7%0方法7 (按照本發(fā)明實施例3方法制備)將L-半胱氨酸200g懸浮在150ml的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液pH至9，在懸浮液中加入400ml乙醇和3-溴-1-丙醇252g， 攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用丙酮1500ml重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水15000ml為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品；取福多司坦粗品IOOg加300倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇900g后0°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品93g，得到福多司坦 HPLC的純度為99. 6%。與現(xiàn)有技術(shù)相比純度高的對比實驗數(shù)據(jù)表
權(quán)利要求
1.一種高純度福多司坦的制備方法，其特征在于包括如下純化方法取福多司坦粗品100重量份加40-600重量體積倍水于100-10°c溶解，加入水用量的 0. 005-0. 05重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇4-6000重量體積份后_25 15 °C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。
2.如權(quán)利要求1所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于包括如下純化方法取福多司坦粗品100重量份加80-400重量體積倍水于60-40°C溶解，加入水用量的 0. 008-0. 03重量體積的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇150-3000重量體積份后_5 0°C 析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。
3.如權(quán)利要求1所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于包括如下純化方法 取福多司坦粗品100重量份加50重量體積倍水于90°C溶解，加入水用量的0. 03重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5重量體積份后-20°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品
4.如權(quán)利要求1所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于包括如下純化方法 取福多司坦粗品100重量份加500重量體積倍水于20°C溶解，加入水用量的0. 01重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇5000重量體積份后10°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。
5.如權(quán)利要求1所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于包括如下純化方法 取福多司坦粗品100重量份加300重量體積倍水于50°C溶解，加入水用量的0. 04重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇900體積份后0°C析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制備將L-半胱氨酸100-300重量份懸浮在50-250重量體積份的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液PH至9，在懸浮液中加入200-600重量體積份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量體積份，攪拌過夜，反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用500-2500 重量體積份丙酮重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水 5000-25000重量體積份為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品。
7.如權(quán)利要求6所述的高純度福多司坦的制備方法，其特征在于所述福多司坦粗品是由如下方法制備將L-半胱氨酸200重量份懸浮在150重量體積份的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)懸浮液PH至9，在懸浮液中加入400重量體積份乙醇和3-溴-1-丙醇252重量份，攪拌過夜， 反應完后用10%鹽酸溶液調(diào)pH至5，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用丙酮1500重量體積份重復洗滌后搗碎得到粉末；所得粉末經(jīng)過離子交換色譜和以2N氨水15000重量體積份為洗脫劑處理，收集洗脫液后減壓濃縮得殘余物為福多司坦粗品。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備高純度福多司坦的純化方法，該純化方法為取福多司坦粗品100重量份加40-600重量體積倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量體積倍的活性炭吸附脫色，過濾，加入甲醇4-6000重量體積份后-25～15℃析晶，過濾、干燥得福多司坦純品。本發(fā)明純化方法制備的福多司坦HPLC純度大于99.5％，其優(yōu)點在于純化福多司坦的條件溫和，收率高，純度高，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且質(zhì)量安全可控。
文檔編號C07C319/28GK102180820SQ20111006291
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月16日
發(fā)明者楊琪, 黃耀宗 申請人:四川科倫藥物研究有限公司