專利名稱：1-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及I-甲基4-吡唑頻哪醇酯制備方法。
背景技術(shù)：
目前I-甲基4-吡唑頻哪醇酯制備方法有以下兩種，方法一以I-甲基吡唑和異丙醇頻哪醇硼酸酯為起始原料，與正丁基鋰在_78°C反應(yīng)，淬滅后經(jīng)水洗，ニ氯甲烷萃取，濃縮后得到粗產(chǎn)品I-甲基4-吡唑頻哪醇酯Ofe/V W02009158376).合成路線如下所示
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N7 \fai0v/ 正丁麵.
rTN' +Λ A - R /方法ニ 以I-甲基吡唑和頻哪醇硼烷為起始原料，在常溫下反應(yīng)，經(jīng)戊烷洗滌，濃縮后得到粗產(chǎn)品I-甲基4-吡唑頻哪醇酯Ofe/V US2008091027、。合成路線如下所示
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這條合成路線不適于エ業(yè)規(guī)模批量生產(chǎn)，原因如下所用原料頻哪醇硼烷比較貴，成本高。萃取得到的戊烷溶液直接濃縮干得到粗品，不適合エ業(yè)化生產(chǎn)。粗產(chǎn)品沒有經(jīng)過純化，直接用于下面一歩。以上這兩種エ藝的主要缺陷是后處理不易放大，產(chǎn)品沒有純化，不適合規(guī)?；a(chǎn)。因此,找到一種高收率的合成方法,使該エ藝能夠大規(guī)模應(yīng)用到生產(chǎn)上就成為本發(fā)明需要解決的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種エ業(yè)化、整體收率較高、制備成本低的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法。有效制備I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的方法，解決了現(xiàn)有I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的制備局限于實驗室制備，無法規(guī)?；a(chǎn)的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案ー種I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，包括以下步驟 第一歩，I-甲基4-吡唑在正丁基鋰作用下與硼酸三異丙酯反應(yīng)得到中間體A ;第二步，中間體A和頻哪醇(pinacol)在硫酸鎂作用下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物I-甲基4-吡唑硼酸頻哪醇酷B。本發(fā)明的具體合成エ藝路線如下
權(quán)利要求
1.ー種I-甲基4-吡唑硼酸頻哪醇酯的合成方法，包括以下兩個步驟第一歩，I-甲基4-吡唑在正丁基鋰作用下與硼酸三異丙酯反應(yīng)得到中間體A ;第二步，中間體A和頻哪醇在硫酸鎂作用下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物I-甲基4-吡唑硼酸頻哪醇酷B，反應(yīng)路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是反應(yīng)中正丁基鋰的用量為I. f I. 2當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是第一步反應(yīng)為I-甲基4-吡唑和正丁基鋰在-6(T-70°C反應(yīng)2 3h，滴加硼酸三異丙酷，繼續(xù)在-6(T-70°C反應(yīng)2 3h，之后升至室溫反應(yīng)8 12h ;第二步反應(yīng)為室溫下反應(yīng)8 12h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是第一步反應(yīng)淬滅后用2N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到5飛。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是第一步反應(yīng)后處理過程中要用正庚烷置換無水四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是正庚烷置換無水四氫呋喃后有機層濃縮至4倍體積，然后在室溫下析晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是第二步反應(yīng)后處理中用10倍體積的水水洗有機層兩次。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的I-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，其特征是水洗后將有機層濃縮至f 2倍體積，然后在-1(T O0C析晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法。本發(fā)明的最大優(yōu)勢是對工藝做了較大改良，解決了現(xiàn)有1-甲基4-吡唑頻哪醇酯制備工藝局限于實驗室制備，沒有規(guī)?；a(chǎn)的問題；本發(fā)明的技術(shù)方案一種1-甲基4-吡唑頻哪醇酯的合成方法，包括以下步驟第一步，1-甲基4-吡唑在正丁基鋰作用下與硼酸三異丙酯反應(yīng)得到中間體A；第二步，中間體A和頻哪醇在硫酸鎂作用下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1-甲基4-吡唑硼酸頻哪醇酯。本發(fā)明獲得的1-甲基4-吡唑頻哪醇酯是藥物化學(xué)中重要的常用中間體。
文檔編號C07F5/02GK102690281SQ20111006778
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月22日
發(fā)明者于慶, 劉森秀, 唐蘇翰, 肖丁吉, 賈默, 郭勁松, 陳民章, 黃平 申請人:上海合全藥業(yè)有限公司, 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司