專利名稱：一種水溶的三甲氧芐氨嘧啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶三甲氧芐氨嘧啶(TMP)衍生物及其制備方法，特別涉及作為磺胺類藥物和抗生素增效劑的三甲氧芐氨嘧啶水溶性衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
三甲氧芐氨嘧啶(TMP)是應(yīng)用于治療陽性和陰性革蘭氏菌的化合物，該化合物可以單獨(dú)使用，更為常見的是和其他活性物質(zhì)(如磺胺類藥物或抗生素)配伍，制作醫(yī)藥產(chǎn)品。TMP與磺胺類藥物或抗生素配伍使用，通過協(xié)同作用，可以加強(qiáng)單個(gè)活性物質(zhì)的活性，也可擴(kuò)大抗菌譜。因此，TMP常常用作磺胺類藥物和抗生素的增效劑。TMP和磺胺類藥物配伍使用應(yīng)用較廣。CN1246336A (CN99112379. 4)公開了一種治療雞住白細(xì)胞原蟲的藥物，由磺胺甲基異噁唑20-30%、TMP 3-7%、乙胺嘧啶 1-3%和淀粉60-70%復(fù)配而成。CN1233467A(CN99116039. 8)公開了一種抗球蟲藥劑， 用磺胺二甲嘧啶9. 0-11. 0 %與TMP 1. 0-1. 5 %配伍，該藥劑雖然易溶于水，但其中加入了 40. 0-45.0%的助溶劑，這些助溶劑有氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、工業(yè)酒精、丙二醇。 CN1651072A(CN200410081376. 6)公開了一種治療仔豬下痢的藥物，用TMP 2-10%與磺胺甲基異噁唑15-40%配伍使用。該藥物使用不方便，需涂至豬的舌根上或灌服。有關(guān)三甲氧芐氨嘧啶的詳細(xì)說明在該專利文件說明書第3頁第三段有詳細(xì)記載，本申請引用 CN1651072A全文作為背景技術(shù)。CN101468025A(CN200710060229. 4)公開了一種用于防治禽大腸桿菌的可溶性粉，包括10%磺胺氯達(dá)嗪鈉、2% TMP和88%葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制備。CN101468027A(CN200710060234. 5)公開了一種用于防治畜禽球蟲病的可溶性粉，包括15 %磺胺喹噁啉鈉、5 % TMP和80 %葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制備。 TMP也用于和其他抗生素配伍使用。CN1086944C(99112182. 1)公開了一種雞球蟲病防治組合物，主要由鹽酸土霉素80 %和TMP 20 %直接混配制成，作為拌料使用?？梢?，TMP是一種常用的抗菌增效劑，應(yīng)用廣泛，可和很多種藥物配伍使用，減少單一藥物的耐藥性。但TMP在水中的溶解度很小，和磺胺類藥物配伍使用時(shí)可用的劑型受到限制。TMP與磺胺類藥物和/或抗生素的醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)常要以水溶液的形式使用，通過口服的方式、稀釋在飲料中或注射的方式。通常情況下，水溶性TMP產(chǎn)品中經(jīng)常含有很多的多元酸，如谷氨酸、天門冬氨酸、乳酸等，這些酸與TMP在水溶液中成鹽。 CN1542003A(CN200310103997. 5)公開了一種TMP無機(jī)酸或有機(jī)酸的衍生物，以改進(jìn)TMP的溶解度，制備適宜的劑型來滿足需要。目前常用的乳酸TMP可溶性粉溶于水后的pH值為 4. 0-6. 0。這種乳酸TMP可與耐酸的抗生素配伍使用，如CN1915229A(CN200610041446. 4)公開了一種治療雞和豬霉形體與其他細(xì)菌混合感染的藥，由氟苯尼考5-15%、延胡索酸泰妙菌素5-15%、鹽酸強(qiáng)力霉素5-15%和乳酸TMP 5-10%組成，另外加入30%的賦形劑，直接混合制得。而磺胺類藥物通常采用形成鈉鹽的形式提高水溶性，可溶的磺胺類藥物通常為堿性的，如磺胺氯達(dá)嗪鈉的水溶液PH值為7. 2 9. 2，磺胺喹噁啉鈉的水溶液pH值為9. 0 10. 0。這樣TMP的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽與磺胺類的鈉鹽配伍形成的組合物會(huì)發(fā)生雙重的分解
3反應(yīng)，形成沉淀，使得這些配伍產(chǎn)品不能以水溶液的方式使用，限制了產(chǎn)品的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種能在中性或堿性條件下穩(wěn)定存在的、 可溶于水的三甲氧芐氨嘧啶(TMP)衍生物，可以與堿性的磺胺或抗生素的鹽配伍使用，以口服方式或以水溶液的形式注射應(yīng)用。本發(fā)明還提供所述水溶TMP衍生物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下水溶的三甲氧芐氨嘧啶(TMP)衍生物，具有式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.水溶的三甲氧芐氨嘧啶衍生物，具有式I的結(jié)構(gòu).
2.如權(quán)利要求1中所述三甲氧芐氨嘧啶衍生物，其特征在于，R為鈉。
3.權(quán)利要求1或2所述三甲氧芐氨嘧啶衍生物的制備方法，步驟如下(1)將1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉溶于水中，加入三甲氧芐氨嘧啶，三甲氧芐氨嘧啶與1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉按化學(xué)計(jì)量比或接近化學(xué)計(jì)量比投料，加熱50 60°C至三甲氧芐氨嘧啶完全溶解，然后繼續(xù)加熱0. 5 lh，得乳白色的溶液；將乳白色的溶液冷卻，過濾，得澄清溶液；(2)將步驟(1)所得澄清溶液噴霧干燥成粉末，得產(chǎn)品；或者，向步驟(1)所得澄清溶液中加入0°C的乙醇使沉淀完全，再分離、干燥沉淀得產(chǎn)品。
4.如權(quán)利要求3所述三甲氧芐氨嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于步驟(1)中的投料比為三甲氧芐氨嘧啶1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉=1 2 2.5(摩爾比)。
5.如權(quán)利要求3所述三甲氧芐氨嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于所得的產(chǎn)物是結(jié)晶態(tài)的粉末，可溶于PH = 7 10的水中，不溶于乙醇、乙醚和氯仿。
6.如權(quán)利要求3所述三甲氧芐氨嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于所得的產(chǎn)物中三甲氧芐氨嘧啶含量約為30 31wt%，換算得到衍生物含量約為98 99%，即所得產(chǎn)品純度不低于98%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水溶三甲氧芐氨嘧啶衍生物及其制備方法。該三甲氧芐氨嘧啶衍生物具有式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明將三甲氧芐氨嘧啶與1-羥基-3-苯基-1，3-丙烷二磺酸鈉反應(yīng)；所得反應(yīng)物的溶液噴霧干燥即得。該三甲氧芐氨嘧啶衍生物在中性或堿性條件下可溶于水中，且可穩(wěn)定存在，可以方便地口服使用，或者將該三甲氧芐氨嘧啶衍生物與磺胺類藥物或抗生素的堿金屬鹽一起配制成水溶液使用。
文檔編號(hào)C07D239/49GK102180839SQ20111007346
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者于愛田, 馮云水, 孔祥正, 朱曉麗, 李玉彩 申請人:濟(jì)南大學(xué)