專利名稱：一種西司他丁鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種西司他丁鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
西司他丁鈉(CilastainSodium Salt),化學(xué)名為(z) _7_[ (2R) - (2_ 氨基 _2_ 羧
基乙基)硫][(IS) -2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種西司他丁鈉的制備方法，包括以下步驟 (1)以7-鹵氧代庚酸烷基酯與(s)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺為原料，其經(jīng)過縮合、堿性水解得到混合Z/E7-鹵-(2s)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺-2-庚烯酸； (2)將Z/E7-鹵-(2s)-2，2- 二甲基環(huán)丙烷甲酰胺_2_庚烯酸與半胱氨酸鹽酸鹽在堿性條件下進行硫醚化反應(yīng)； (3)將硫醚化反應(yīng)液調(diào)pH值為酸性，經(jīng)過非極性溶劑洗滌后，將水相加熱進行異構(gòu)化反應(yīng); (4)異構(gòu)化反應(yīng)液直接通過中性大孔吸附樹脂純化，收集料液成鹽得到西司他丁鈉固體。
2.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(I)中7-鹵氧代庚酸烷基酯為7-氯氧代庚酸乙酯、7-溴氧代庚酸乙酯或7-氯氧代庚酸丁酯中的一種。
3.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(I)中用對甲苯磺酸作為催化劑。
4.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(I)中水解所用的堿為碳 酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫化鈉中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)中調(diào)pH值為I. 6~3. 5o
6.如權(quán)利要求I或5所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)中調(diào)pH值為I. 8-2. 4。
7.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的非極性溶劑為乙醚、石油醚、乙酸乙酯和正己烷中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)中加熱異構(gòu)化溫度為 90°C -95°C。
9.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)中加熱異構(gòu)化時間為O. 5小時-I. 5小時。
10.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的中性大孔吸附樹脂為聚丙烯酸酯或苯乙烯與多乙烯基苯共聚物。
11.如權(quán)利要求I所述的西司他丁鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)中性大孔吸附樹脂純化洗脫液分別為水和體積比為30% -50%的甲醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，提供了一種西司他丁鈉的制備方法，該方法包括以7-鹵氧代庚酸烷基酯與(s)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺為原料，經(jīng)縮合、堿性水解、硫醚化后，再將硫醚化液調(diào)節(jié)pH值，通過非極性溶劑洗滌、異構(gòu)化、中性大孔吸附樹脂純化、成鹽等步驟得西司他丁鈉固體。本發(fā)明減少了雜質(zhì)的生成，提高了異構(gòu)化過程的效率，制備工藝簡化，有效地提高了西司他丁鈉的收率和純度。
文檔編號C07C319/28GK102702051SQ20111008161
公開日2012年10月3日 申請日期2011年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月26日
發(fā)明者提文利, 王新平, 趙志全 申請人:山東省新時代藥業(yè)有限公司