專利名稱：一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，屬于獸禽類藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
基于飼料工業(yè)和集約化的現(xiàn)代畜牧養(yǎng)殖業(yè)，不僅為社會提供了極為豐富的動物源性食品，而且也極大地推動了獸藥(飼料添加劑)產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。在高飼料營養(yǎng)濃度、高密度飼養(yǎng)條件下，獸禽抵抗力差，使規(guī)?；竽琉B(yǎng)殖的風(fēng)險不斷上升，為了降低病死率，追求高生產(chǎn)效率，不得不大量使用獸藥和飼料添加劑，包括各種抗生素、化學(xué)合成藥等。多品種、高劑量獸藥(飼料添加劑)的大范圍和超劑量使用，其弊端日益凸現(xiàn)。濫用獸藥的后果，一是導(dǎo)致獸藥在動物性食品中的殘留；二是獸藥利用率低，所使用的獸藥約 70-80%通過糞尿排放到環(huán)境中，造成生態(tài)污染并通過食物鏈影響人類食品；三是導(dǎo)致產(chǎn)生大量耐藥病原微生物。所有獸藥(包括預(yù)防用的飼料添加劑)，都應(yīng)該制成一定的劑型，以制劑的形式應(yīng)用于治療、預(yù)防或診斷疾病，而制劑的有效性、安全性、合理性和精密性等，則反映了獸藥 (飼料添加劑)的水平，決定了獸藥的效果。劑型對藥物的療效起著極為重要的作用，現(xiàn)已打破了 “化學(xué)結(jié)構(gòu)”是唯一決定療效的傳統(tǒng)觀念。具體表現(xiàn)為劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)；劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度；劑型的改變可降低或消除藥物毒副作用；劑型可以決定藥物的穩(wěn)定性以及部分劑型定位靶向的作用。藥物的生物利用率控制就是控制藥物在藥劑相和藥物動力相的歷程。一個有最佳結(jié)構(gòu)構(gòu)型和理化性質(zhì)的分子，可以在靶部位引起期望的療效。但是，它未必具有被傳輸至最終作用靶的分子形式和性質(zhì)。通常，所給劑量中只有一小部分藥物分子到達(dá)靶區(qū)，而大部分與非靶部位相互作用，這種無效的傳輸可能招致副作用，所以藥物分子的結(jié)構(gòu)需要進(jìn)一步的優(yōu)化。用藥物化學(xué)的原理優(yōu)化藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能改善藥物的理化性質(zhì)，更合理地發(fā)揮藥物的藥理作用，提高生物利用率。國內(nèi)外在人藥制劑方面的研究已有相當(dāng)?shù)陌l(fā)展，如固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、乳化技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)、微型包囊與微型成球技術(shù)及納米粒等，主要是利用物理化學(xué)和藥物化學(xué)的原理對藥物制劑進(jìn)行研究，由于成本原因，很多人藥制劑的方法并不能完全移植在獸藥制劑中應(yīng)用，而且，獸用制劑特別是作為飼料添加劑大多要求通過口服在胃腸道起作用，其特點是既要既安全高效， 又要價格便宜。長期以來，獸藥制劑仍停留在針、片、散等常規(guī)制劑的水平上，雖然制劑工藝水平也在提高，但這些常規(guī)的獸藥制劑已不能滿足當(dāng)前高效益、高產(chǎn)出的高效農(nóng)業(yè)的發(fā)展，也不能適應(yīng)集約化養(yǎng)殖業(yè)對禽畜疾病防治的高要求。如何通過制劑化的處理來提高獸藥的生物利用率和使用效果，減少獸藥的使用量，從而減少耐藥性和藥物殘留，研究開發(fā)獸藥新制劑成為提高獸藥生產(chǎn)總體水平亟待解決的問題。到目前為止，無論是人藥還是獸藥，化學(xué)合成藥物有30 %是難溶性藥物。藥物特別是主要經(jīng)口服的獸藥、飼料添加劑的難溶性造成了生物利用率的降低，因此對獸藥增溶是制劑的關(guān)鍵之一。阿散酸，即對氨基苯胂酸(p-ArsaniliAcid)，是一種獸用有機砷藥物，美國FDA批準(zhǔn)作為飼料添加劑用于豬和雞的飼料，其主要作用是降低大腸桿菌、葡萄球菌等病原菌的感染，有效控制雞壞死性腸炎；治療和預(yù)防豬赤痢、腸炎等疾病，提高畜禽生長速度和飼料轉(zhuǎn)化效率，促進(jìn)畜禽色素沉積，改善皮膚顏色，使皮膚紅潤光亮，美國FDA的推薦用量為豬 90ppm(每噸飼料添加90克)，雞45ppm。目前國內(nèi)在飼料中的用量普遍為豬100-200ppm， 雞為100-150ppm。阿散酸必須以制劑形式進(jìn)行添加使用，國內(nèi)目前的使用方法是飼料和養(yǎng)殖企業(yè)從原料藥廠進(jìn)原粉直接添加使用，其作用效果大為下降，這一方面在前期迫使用戶增大用量，既增加用藥成本又加大污染，另一方面在后期由于普遍的耐藥又導(dǎo)致用戶被迫放棄該藥物的使用，進(jìn)而追求更新的替代藥物，形成惡性循環(huán)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，提供一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，該制劑的生物利用率比目前的阿散酸原粉提高50%以上。一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟a)三甲氧芐氨嘧啶在HCl和HNO2的存在下發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成三甲氧芐氨嘧啶
重氮鹽；b)三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽與阿散酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成如式(1)所示的以偶氮鍵
結(jié)合的同時帶有雙官能團的分子；
權(quán)利要求
1. 一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟a)三甲氧芐氨嘧啶在HCl和HNO2的存在下發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成三甲氧芐氨嘧啶重氮^rt.；b)三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽與阿散酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成如式(1)所示的以偶氮鍵結(jié)合的同時帶有雙官能團的分子；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括將式(1)所示產(chǎn)物進(jìn)行超微化，制成納米顆粒分散制劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過三甲氧芐氨嘧啶重氮化制備阿散酸制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟三甲氧芐氨嘧啶在HCl和HNO2的存在下發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽；三甲氧芐氨嘧啶重氮鹽與阿散酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成以偶氮鍵結(jié)合的同時帶有雙官能團的分子。本發(fā)明將水溶性側(cè)鏈(TMP)共價連接到水不溶性藥物(阿散酸)上，將阿散酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄运幬?，從而解決藥物溶解性過低、吸收差而導(dǎo)致的生物利用率低下的缺點。
文檔編號C07F9/80GK102558235SQ20111008890
公開日2012年7月11日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者韓劍眾 申請人:浙江工商大學(xué)