專利名稱：1-萘基苯甲酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及1-萘基苯甲酮衍生物，其水合物和溶劑化物， 其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物，還涉及其制備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物，及其在治療艾滋病等相關(guān)藥物中的應(yīng)用。該系列化合物不僅對野生型HIV-I毒株(IIIB)復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制活性(納摩爾級)，且部分化合物多種耐藥HIV-I 病毒株(K103N+ Y181C)也具有較強(qiáng)的抑制活性。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(HIV)導(dǎo)致的艾滋病(AIDS)是科學(xué)界難以攻克的頑癥之一，呈爆發(fā)流行趨勢，給人類的生存和發(fā)展帶來嚴(yán)重的威脅，現(xiàn)有的藥物有一定的療效，同時也存在著抗耐藥性差、毒副作用大等問題。因此，尋找高效低毒的抗AIDS藥物仍然是藥物化學(xué)研究的重大課題。目前抗AIDS藥物的研究開發(fā)主要基于HIV生命循環(huán)過程的認(rèn)識，其中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄過程中起了重要作用，而且是HIV生命復(fù)制周期的早期階段，所以RT成為抗AIDS藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。目前FDA批準(zhǔn)的 20種藥物中有10種是以HIV RT作為靶點(diǎn)的?，F(xiàn)有的抗HIV藥物中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效低毒等優(yōu)點(diǎn)成為各國藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有四種奈維拉平(Nevirapine)、德拉韋定(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)和依曲韋林(etravirine)。經(jīng)典的NNRTIs只作用于HIV-I病毒，而對HIV-2病毒無效。HIV病毒由于自身易變異的特性，很容易產(chǎn)生耐藥性，使藥物失去作用。雖然“雞尾酒療法”(cocktail)和“高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法”(HAART)即在臨床上同時或序貫聯(lián)合應(yīng)用1種PI和1種NNRTI或2種NNRTI藥物，對持續(xù)抑制病毒復(fù)制具有相加或協(xié)同作用，而且能延緩或阻止因HIV變異而產(chǎn)生的耐藥性，在一定程度上減慢了發(fā)展至艾滋病的速度，并降低死亡率。但是，由于“雞尾法療法”和HAART療法”存在著交叉耐藥性，毒副作用大，價格昂貴，且療法復(fù)雜，如面臨用哪種聯(lián)合用藥，何時改變其聯(lián)合用藥和改變成何種聯(lián)合用藥等諸多問題，因此尋找更高效抑制HIV病毒產(chǎn)生耐藥性的藥物一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1-萘基苯甲酮衍生物。本發(fā)明另一目的在于提出上述化合物的制備方法。本發(fā)明再一目的是提出上述化合物的應(yīng)用。1992年，Glaxo公司通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)具有二芳基甲酮結(jié)構(gòu)的衍生物具有一定的抗HIV-I活性，因其結(jié)構(gòu)新穎，該公司隨后進(jìn)行了廣泛的結(jié)構(gòu)修飾研究，開發(fā)了一系列具有高活性的抗AIDS候選藥物，該類化合物由于在抗耐藥性方面的卓越表現(xiàn)，備受關(guān)注。 本發(fā)明以GW678M8為先導(dǎo)化合物，將分子中的B環(huán)變?yōu)檩镰h(huán)，設(shè)計了一系列萘環(huán)取代的二苯甲酮類似物，期望在B環(huán)引入萘環(huán)能加強(qiáng)抑制劑和周圍氨基酸殘基Tyrl88，TyrlSl, Trp229, Tyr318之間的π ji堆積作用，從而提高目標(biāo)物對野生型HIV-I及其變異病毒株的抑制活性，以期發(fā)現(xiàn)更高活性、更低毒性及更廣泛抗耐藥性的的HIV-I RT抑制劑。本發(fā)明合成了一系列B-環(huán)為萘環(huán)取代的1-萘基苯甲酮衍生物，并對其進(jìn)行了生物活性測試，結(jié)果顯示該系列化合物不僅對野生型HIV-I毒株(IIIB)復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制活性(納摩爾級)，且部分化合物多種耐藥HIV-I病毒株(K103N+ Y181C)也具有較強(qiáng)的抑制活性。本發(fā)明提供的上述化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1. 一種1-萘基苯甲酮衍生物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)式
2. 一種如權(quán)利要求1所述的1-萘基苯甲酮衍生物的制備方法，其特征在于制備的化學(xué)反應(yīng)式為
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于第二化合物(2)與第三化合物(3)發(fā)生取代反應(yīng)所使用的堿為下述無機(jī)堿之一種碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或者為下述有機(jī)堿之一種三乙胺、三丁胺等；所用的溶劑為乙腈、A 二甲基甲酰胺H-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚；反應(yīng)溫度為0°C 200°C ；反應(yīng)時間為10 min 3 d。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有有效劑量如權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
5.一種如權(quán)利要求1所述化合物的從藥學(xué)上可以接受的前體藥物和衍生物。
6.—種如權(quán)利要求1，4，5之一所述化合物在制備預(yù)防和治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。
7.—種如權(quán)利要求1，4，5之一所述化合物在制備預(yù)防和治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤為胰腺癌，結(jié)直腸癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平細(xì)胞癌，頭頸部癌，非小細(xì)胞癌。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種1-萘基苯甲酮衍生物及其制備方法和用途。所述化合物結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示，還包括其藥用鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其水合物和溶劑化物，其多晶或共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物，還包括其制備方法，以及含有一個或多個此類化合物的組合物，及其在治療艾滋病等相關(guān)藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大部分該類化合物對野生型HIV-1毒株(IIIB)復(fù)制均有很強(qiáng)的抑制活性(納摩爾級)，且部分化合物多種耐藥HIV-1病毒株(K103N+Y181C)也具有較強(qiáng)的抑制活性，可以成為抗HIV的候選藥物。
文檔編號C07C303/40GK102206177SQ20111009957
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月20日
發(fā)明者何秋琴, 古雙喜, 張旋, 楊柳萌, 鄭永唐, 陳芬兒, 馬曉東 申請人:中國科學(xué)院昆明動物研究所, 復(fù)旦大學(xué)