專利名稱：制備化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備胱冬酶抑制劑及其中間體衍生物的方法。
背景技術(shù)：
胱冬酶屬半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶是凋亡和細胞分解信號途徑中的關(guān)鍵介質(zhì)(Thornberry, Chem. Biol. ,1998,5, R97-R103)。凋亡或細胞程序死亡是生物體消除不需要細胞的主要機理。過度凋亡或未能經(jīng)歷凋亡的凋亡失調(diào)涉及多種疾病，例如癌癥、急性炎性疾病和自體免疫性疾病以及某些神經(jīng)變性疾病(一般參見kience，1998， 281，1283-1312 ；Ellis 等，Ann. Rev. Cell. Biol.，1991,7,663)。胱冬酶第一個鑒定的胱冬酶又稱為白介素-1 β轉(zhuǎn)換酶或〃 ICE"。通過在Asp-116與Ala-117之間特異性裂解pIL-Ιβ，胱冬酶-1將前體白介素-1β (" pIL-Ιβ")轉(zhuǎn)換為促炎活性形式。除了胱冬酶-1以外，還有根據(jù)它們的生物功能分類為不同家族的11種其它已知的人胱冬酶。目前，許多報道的制備胱冬酶抑制劑的合成路線需要昂貴的原料、層析分離非對映體和/或不利的合成步驟。需要有胱冬酶抑制劑或其前藥的合成路線，該路線適合大規(guī)模合成并克服前述缺點或改進現(xiàn)有方法。發(fā)明概述本文中所述方法和化合物可用于制備修飾的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。天冬氨酸衍生物可用于制備胱冬酶抑制劑和/或其前藥。在一個方面，本發(fā)明的特征在于制備式GIA或GIB化合物的方法
權(quán)利要求
1. 一種制備式XXX β-酰胺基羰基化合物的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2Clbiv
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀配體為膦、二膦、XantPhos,DPEPhos或雙(二苯膦基)二茂鐵。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鈀配體為XantPhos。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為甲苯、二螺烷、THF或其混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿為K2CO3或Cs2C03。P3-P2 為
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括相轉(zhuǎn)移催化劑和任選的水。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀催化劑為Pd(OAc)2或Pd2Clbii3；所述鈀配體為膦、二膦、XantPhos, DPEPhos或雙(二苯膦基)二茂鐵；所述溶劑為甲苯、二燒、THF或其混合物；和所述堿為K2CO3或Cs2CO3。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R3為任選取代的脂族基團、任選取代的芳基、任選取代的雜燒基、保護基團、p2-、P3-P2-或 P4-P3-P2-；P2-為
10.權(quán)利要求9的方法，其中R為各自任選被1-3個以下基團取代的脂族基團或芳基 烷基、鹵素、烷氧基、-CN、-NO2、-N(R50)2, -SOmN (R5tl) 2、-NC(O)R50, -SOmR50 或雜環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括將式XXXI化合物還原，制備式XXX化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R4和&與它們連接的原子一起形成下式取代的酰
13.權(quán)利要求1的方法，其中R3具有結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求13的方法，其中R3具有結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求14的方法，其中A環(huán)具有結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求15的方法，其中R3具有結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求14的方法，其中R3具有結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求17的方法，其中R3具有結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求17的方法，其中式XII化合物具有結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求19的方法，其中R9為-CH2CH315
21. 權(quán)利要求20的方法，其中&為保護基團。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中所述保護基團是CBZ
23.。 一種制備下式化合物的方法
24.權(quán)利要求23的方法，其中使所述混合物純化的步驟包括通過層析法將所述異構(gòu)體分離。
25.權(quán)利要求23的方法，其中使所述混合物純化的步驟包括用有機溶劑將所述混合物選擇性結(jié)晶。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述純化步驟包括動態(tài)結(jié)晶，所述動態(tài)結(jié)晶包括使所述混合物與路易斯酸和任選包括質(zhì)子酸的溶劑接觸。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述純化步驟包括在酸性條件下，使所述混合物與Al(0 烷基)3在溶劑中接觸。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，與Al(OEt) 3在甲苯中接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備化合物的方法。本發(fā)明涉及如流程中所示方法，和可用于制備修飾的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的化合物。天冬氨酸衍生物可用于制備胱冬酶抑制劑和/或其前藥。
文檔編號C07B43/04GK102225936SQ201110099979
公開日2011年10月26日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月12日
發(fā)明者A·D·瓊斯, D·J·格林, G·J·塔諾里, J·R·斯努尼安, M·特魯?shù)聤W, P·L·尼塞, 陳民章 申請人:弗特克斯藥品有限公司