專利名稱：用于合成前列腺素類藥物的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于合成前列腺素類藥物的中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺素是一類具有20個(gè)碳原子的脂肪酸衍生物。前列腺素在激素濃度水平上調(diào)節(jié)人體多種生理作用，對(duì)血壓、平滑肌收縮、胃液分泌及血小板凝集有調(diào)節(jié)作用。其中，前列腺素F型衍生物在臨床上用于治療開(kāi)角型青光眼和高眼壓癥，以降低患者的眼內(nèi)高壓。前列腺素是廣泛存在于人和動(dòng)物各組織中的微量成分，含量極低，加上前列腺素F型衍生物對(duì)青光眼及其眼內(nèi)高壓等疾病的極佳治療效果，天然來(lái)源的前列腺素不能滿足臨床用藥需求。為此，科學(xué)家一直致力于前列腺素類衍生物的全合成研究，迄今已取得了豐碩的成果。例如，EP1886992, EP1721894, EP2143712, US2003/187071, US2005/209337, US2008/033176, US2009/259066, US2010/056807, W090/02553, W094/06433, W097/22602,W0200I/010873,W02002/096898,ff02007/041273等專利文獻(xiàn)均詳細(xì)地描述了各種前列腺素F型衍生物的使用及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是關(guān)于用于合成前列腺素類藥物的中間體及其制備方法。通過(guò)中間體，可以縮短前列素類藥物的合成步驟，從而提高前列素類藥物，如貝美前列素、曲伏前列素、拉坦前列素的合成效率。本發(fā)明目的在于提供一種如式I所示的用于合成前列腺素類藥物的中間體。
權(quán)利要求
1.一種如結(jié)構(gòu)式I所示的用于制備前列腺素類藥物的中間體，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中間體，其中所述的羥基保護(hù)基選自THP、-C(O)R6或-SiR7R8R9,其中R6、R7、R8和R9各自分別為C1,的直鏈或支鏈烷基、C3_8的環(huán)狀烷基、或C6,的取代或非取代芳基#優(yōu)選為THP，R2優(yōu)選為THP，R3優(yōu)選為TIPS。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的中間體，其中R4和R5各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、胺基或甲氧基；R4和R5不能同時(shí)為胺基或甲氧基；優(yōu)選R4為乙基且R5為氫；或者R4為氫且R5為乙基。
4.一種制備如結(jié)構(gòu)式Ia所示的中間體的制備方法， 其特征在于，將結(jié)構(gòu)式II的半縮醛和結(jié)構(gòu)式III的酰胺衍生物在堿性條件下通過(guò)Wittig反應(yīng)制得如式Ia所示的中間體
5.—種如結(jié)構(gòu)式I所示的中間體的制備方法，所述方法包括中間體Ia經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、或羥基脫保護(hù)、或羥基保護(hù)基團(tuán)的變換的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其中所述的羥基保護(hù)基選自THP、-C(O)R6或-SiR7R8R9,其中R6、R7、R8和R9各自分別為C1,的直鏈或支鏈烷基、C3_8的環(huán)狀烷基、或C6,的取代或非取代芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其中R2為氫，R3為TIPS。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中R4和R5各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、胺基或甲氧基；R4和R5不能同時(shí)為胺基或甲氧基；優(yōu)選R4為乙基且R5為氫；或者R4為氫且R5為乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的制備方法，X選自Cl、Br或I，優(yōu)選為Br。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的制備方法，Ar為C6_1(l的非取代或取代芳基，優(yōu)選為苯基。
11.一種貝美前列素的制備方法，其特征在于，所述方法包括中間體VIII經(jīng)脫保護(hù)基團(tuán)后得到貝美前列素的步驟，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的貝美前列素的制備方法，其特征在于，所述方法還包括中間體VII經(jīng)不對(duì)稱還原得到中間體VIII的步驟，
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的貝美前列素的制備方法，其特征在于，所述方法還包括中間體VI與磷酸酯IX反應(yīng)得到中間體VII的步驟，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的貝美前列素的制備方法，其特征在于，所述方法還包括中間體I’經(jīng)氧化反應(yīng)得到中間體VI的步驟，
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14所述的制備方法，其中R1、! 2均為THP。
16.一種式(VI)所示的用于制備前列腺素類藥物的中間體，
17.一種式(VII)所示的用于制備前列腺素類藥物的中間體，
18.—種式(VIII)所示的用于制備前列腺素類藥物的中間體，
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成前列腺素類藥物的中間體及其制備方法。本發(fā)明涉及一種用于合成前列腺素類藥物的中間體(結(jié)構(gòu)式I)，以及此中間體的制備方法，此中間體可用于合成前列腺素類藥物，例如貝美前列素(bimatoprost)、曲伏前列素、拉坦前列素等。此中間體可以通過(guò)半縮醛的Wittig反應(yīng)及其衍生化制得。
文檔編號(hào)C07C405/00GK102757459SQ20111011384
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者孫飄揚(yáng), 張富堯, 江宏, 金青青 申請(qǐng)人:上海源力生物技術(shù)有限公司